《ESMO Open》：Monoallelic BRCA1/2 variants in pediatric, adolescent, and young adult patients with central nervous system tumors
编辑推荐：
背景：BRCA1 DNA修复相关（BRCA1）与BRCA2 DNA修复相关（BRCA2）这两个关键DNA修复基因的变异与成人发病恶性肿瘤密切相关，在肿瘤发生中起重要作用。尽管BRCA1和BRCA2在成人人群中已被确认为遗传性癌症风险基因，但其在年轻患者中枢神经
背景：BRCA1 DNA修复相关（BRCA1）与BRCA2 DNA修复相关（BRCA2）这两个关键DNA修复基因的变异与成人发病恶性肿瘤密切相关，在肿瘤发生中起重要作用。尽管BRCA1和BRCA2在成人人群中已被确认为遗传性癌症风险基因，但其在年轻患者中枢神经系统（CNS）肿瘤易感性中的作用仍有争议。材料与方法：研究人员分析了367例原发性CNS肿瘤的儿科、青少年及年轻成人（AYA）患者。肿瘤依据《WHO中枢神经系统肿瘤分类》第五版进行分类。所有患者均接受了包括BRCA1和BRCA2在内的临床外显子组测序（CES）。结果：367例患者中有17例（4.6%）检出罕见生殖系BRCA1/2变异。其中5例（总队列的1.4%）携带致病性或可能致病性变异，12例（3.3%）携带意义未明变异（VUSs）。结论：研究人员的发现与新兴证据一致，表明单等位基因致病性BRCA1/2变异可能在儿科及AYA CNS肿瘤中作为低外显率易感因素而非主要致癌驱动因子发挥作用。由于队列异质性、缺乏非癌症对照组以及未进行系统性体细胞分析以评估双等位基因失活或同源重组缺陷（HRD），解释存在局限性。尽管如此，这些数据支持将BRCA基因纳入儿科及AYA CNS肿瘤的生殖系检测面板，对遗传咨询和长期监测具有重要意义。
该研究背景指出，原发性中枢神经系统（CNS）肿瘤是儿童第二大常见癌症及儿童、青少年和年轻成人（AYA）癌症死亡的首要原因。虽然下一代测序（NGS）技术揭示相当比例的儿童癌症患者携带已知癌症易感基因中的遗传性变异，且Li-Fraumeni综合征（LFS）或1型神经纤维瘤病（NF1）等癌症易感综合征（CPSs）在CNS肿瘤背景下已确立，但传统上与成人肿瘤相关的基因（如编码同源重组DNA损伤修复必需蛋白的BRCA1 DNA修复相关（BRCA1）和BRCA2 DNA修复相关（BRCA2）基因，传统关联遗传性乳腺卵巢癌症（HBOC）综合征）在其中的作用尚不清楚。虽有近期研究表明单等位基因致病性或可能致病性变异（PV/LPV）（尤其BRCA2）可能与儿童脑肿瘤发展的低外显率易感因素有关，且大型儿科队列遗传学分析显示CNS肿瘤患者中BRCA2的PV频率较高，但关于儿科和AYA CNS肿瘤中BRCA1/2生殖系变异的患病率、肿瘤谱及临床意义的知识仍不完整，多来自病例报告或小系列研究。因此研究人员旨在通过对367例接受含BRCA1和BRCA2分析的CES的原发性CNS肿瘤儿科及AYA患者队列的系统分析，确定BRCA基因中LPV/PV的频率。该研究发表在《ESMO Open》。
研究人员开展研究用到的主要关键技术方法包括：回顾性观察研究基于2011年8月至2025年8月在意大利罗马Bambino Gesù儿童医院诊断治疗的367例原发性CNS肿瘤儿科及AYA患者队列，按WHO最新分类再分类；采用临床外显子组测序（CES）分析BRCA1/2，使用自定义临床外显子组面板（Twist Bioscience）在NovaSeq 6000平台进行NGS，经BaseSpace流程与GeneYX软件作变异调用注释，比对hg19参考基因组，依ACMG指南分类变异并定期用gnomAD、ClinVar等更新重评估，所有PV、LPV或VUS经Sanger测序验证；部分病例用TSO500文库制备试剂盒从FFPE肿瘤组织提取DNA进行体细胞NGS分析（覆盖>500×，针对≤500个癌症相关基因）；可行时行三联（trio-based）NGS分析识别遗传或新发变异。
研究结果部分保留小标题及结论如下：
Case series: BRCA1/2 variants。研究人员通过对367例儿科及AYA CNS肿瘤患者分析，识别出17例（4.6%）携带罕见生殖系BRCA1/2变异；其中5例（1.4%总队列）为PV/LPV（4例BRCA2致病性，1例BRCA1可能致病性），分布于高级别胶质瘤（HGG）2例、低级别胶质瘤（LGG）1例、髓母细胞瘤（MB）2例；12例（3.3%）为VUSs（2例BRCA1，10例BRCA2），分布于多种CNS亚型；通过三联NGS分析17例中11例，1亲本分析4例，2例未测亲本；17例中8例肿瘤家族史阳性、4例阴性、5例未知；1例（P16）同时携带ELP1基因生殖系致病性改变；由此得出队列中生殖系BRCA1/2变异以BRCA2 PV为主且多为母系遗传，VUS占比更高且跨亚型分布的结论。
Cohort with pathogenic BRCA2 variant。研究人员对4例携带BRCA2致病性变异（P1:c.8247_8248delGA p.Lys2750AspfsTer13；P2:c.5782G>T p.Glu1928Ter；P3:c.5796_5797del p.His1932GlnfsTer12；P4:c.657_658delTG p.Val220IlefsTer4）的患者分析显示，所有变异均为母系遗传，多数未在gnomAD报道或为<0.01%频率，均于ClinVar标注致病性并关联HBOC或癌症易感综合征，依ACMG标准（PVS1、PM2、PS4、PP5等）分类为PV且有文献报道；由此得出BRCA2致病性变异在队列中具明确ACMG分类、母系遗传特征且关联已知癌症家族史（如P1母患BRCA2突变乳腺癌、祖母胰腺癌等）的结论。
Cohort with a LP BRCA1 variant。研究人员对携带BRCA1可能致病性变异c.65T>C（p.Leu22Ser）的P5分析显示，变异母系遗传、未见于gnomAD、ClinVar标注PV/LPV关联HBOC、文献有报道，依更新ACMG标准（PS3、PS4、PM1、PM2、PP3、PP5）分类为PV；由此得出单例BRCA1 LP/P变异同样具母系遗传与数据库支持特征的结论。
讨论部分总结：研究人员指出本研究在367例多亚型（HGG 113、LGG 140、MB 108、生殖细胞肿瘤6）儿科及AYA CNS肿瘤队列中，总体4.6%携罕见生殖系BRCA1/2变异（1.4%为PV/LPV、3.3%为VUS），PV/LPV分布于HGG、LGG、MB，支持单等位基因BRCA1/2变异在儿科CNS肿瘤中为低外显率易感修饰因子而非直接致癌驱动的解释，与近期同源重组缺陷在儿科肿瘤易感性中作用的研究一致；BRCA2 PV跨亚型分布提示其可能贡献多肿瘤亚型基因组不稳定性背景；需注意队列异质性、缺非癌症对照、未系统分析体细胞（如杂合性缺失（LOH）、双等位失活、同源重组缺陷（HRD）特征）限制因果结论，家族病史虽在PV/LPV患者中多阳性（如P1、P2）但部分MB患者（P3、P4）弱，P4继发HGG符合生殖系易感二次原发瘤特征，单等位BRCA2与MB关联提示低外显率易感而非直接因果（双等位方关联Fanconi贫血（FA）综合征）；BRCA1与CNS肿瘤数据间接且少；从转化角度，BRCA1/2 LPV/PV理论上支持PARP抑制剂靶向策略，但血脑屏障限制其原发性CNS肿瘤应用，缺肿瘤分子证据（LOH、HRD）无法预测获益；方法学局限还包括宽年龄范围可能稀释特异性关联、无对照无法算相对风险、VUS暂无功能或临床证据不能解读为CPS；未来需整合对照、体细胞及功能分析阐明意义。
结论部分翻译：研究人员的发现支持将BRCA基因纳入选定儿科及AYA CNS肿瘤患者扩展生殖系检测面板的潜在效用；然而这些观察应视为假设，需在整合体细胞与功能分析的大型对照研究中验证。生殖系变异的识别对家庭咨询、级联检测及长期癌症监测规划具即时意义。
