《ESMO Open》：Efficacy and safety of durvalumab plus gemcitabine–cisplatin in combined hepatocellular-cholangiocarcinoma versus cholangiocarcinoma
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背景 混合型肝细胞-胆管癌（cHCC-CCA）是一种罕见的原发性肝癌，兼具肝细胞癌（HCC）和胆管癌（CCA）的特征。由于cHCC-CCA的预后通常介于HCC和CCA之间或类似于CCA，研究人员在真实世界环境中比较了度伐利尤单抗联合吉西他滨-顺铂（GCD）在c
背景 混合型肝细胞-胆管癌（cHCC-CCA）是一种罕见的原发性肝癌，兼具肝细胞癌（HCC）和胆管癌（CCA）的特征。由于cHCC-CCA的预后通常介于HCC和CCA之间或类似于CCA，研究人员在真实世界环境中比较了度伐利尤单抗联合吉西他滨-顺铂（GCD）在cHCC-CCA和CCA患者中的结局。材料与方法 这项回顾性多中心研究纳入了2021年至2025年间在台湾四个中心接受一线GCD的组织学确诊的不可切除或转移性CCA或cHCC-CCA患者。结局包括总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、肿瘤缓解和安全性。研究人员进行了倾向评分匹配（PSM）以平衡基线特征。结果 在175例患者中，154例为CCA，21例为cHCC-CCA。匹配前，cHCC-CCA患者更常出现甲胎蛋白水平升高和胆道引流不良；然而，这些不均衡在PSM后得到解决。匹配前，CCA和cHCC-CCA患者的中位OS分别为13.3个月[95%置信区间（CI）9.5-17.1]和13.8个月（95% CI 2.1–25.6，P=0.60），中位PFS分别为5.1个月（95% CI 4.7-5.5）和5.3个月（95% CI 3.1-7.5，P=0.40）。匹配后，两组间的OS和PFS率相似。cHCC-CCA组的客观缓解率更高（匹配前38.1%对比23.4%，P=0.15；匹配后38.1%对比23.8%，P=0.24），而疾病控制率相同（匹配后均为66.7%）。最常见的毒性为血液学事件，两组在贫血、血小板减少、白细胞减少和中性粒细胞减少方面发生率相似。结论 本研究表明，cHCC-CCA患者从GCD治疗中获得的临床获益与CCA患者在疗效和安全性方面相当。这些发现支持将免疫化疗纳入cHCC-CCA的治疗框架，并为其在临床实践中的应用提供了依据。
**论文解读**
**研究背景与问题**
胆管癌（CCA）是一种侵袭性恶性肿瘤，治疗选择有限，预后差，5年生存率低于20%。过去十多年，吉西他滨联合顺铂（GC）化疗是标准一线方案，但仅带来中位总生存期（OS）约11个月的中等生存获益。近年来，免疫检查点抑制剂加入GC化疗已改变了CCA的系统治疗格局。III期TOPAZ-1试验证实，度伐利尤单抗联合GC显著改善OS、无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR），确立了度伐利尤单抗联合吉西他滨-顺铂（GCD）作为新标准治疗。同样，KEYNOTE-966试验显示帕博利珠单抗联合GC相比单用GC显著改善OS。然而，在原发性肝癌谱系中，混合型肝细胞-胆管癌（cHCC-CCA）是一种罕见肿瘤，兼具肝细胞癌（HCC）和CCA的组织学特征。cHCC-CCA的预后通常介于HCC和CCA之间，或更接近CCA。尽管CCA和HCC的系统治疗取得进展，但cHCC-CCA患者大多被排除在关键临床试验之外（如TOPAZ-1未纳入任何cHCC-CCA患者，KEYNOTE-966仅纳入1%-2%且未报告亚组分析），导致对该罕见肿瘤的治疗缺乏循证依据。因此，有必要在真实世界环境中比较标准GCD方案在cHCC-CCA与纯CCA患者中的疗效和安全性，以确定cHCC-CCA是否应遵循CCA治疗范式或需要个体化方案。
**研究内容与结论**
研究人员开展了一项多中心、回顾性真实世界研究，纳入2021年至2025年间在台湾四个医学中心接受一线GCD治疗的175例组织学确诊的不可切除或转移性CCA（154例）或cHCC-CCA（21例）患者。通过倾向评分匹配（PSM）平衡基线特征后，比较两组的总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、肿瘤缓解率和安全性。结果显示，在匹配前后，cHCC-CCA与CCA患者的中位OS和PFS均无显著差异；cHCC-CCA组的客观缓解率（ORR）数值上更高（38.1%对比23.8%），但未达统计学意义；疾病控制率（DCR）相同（66.7%）；安全性方面，两组血液学毒性发生率相似，无新的安全性信号。多变量分析显示，组织学类型（cHCC-CCA对比CCA）并非OS或PFS的独立预测因素。该研究首次在真实世界免疫化疗时代直接比较了cHCC-CCA与CCA接受GCD的结局，证实cHCC-CCA患者可从GCD中获得与CCA相当的临床获益，支持将免疫化疗纳入cHCC-CCA的治疗框架。该论文发表在《ESMO Open》。
**关键技术方法**
本研究为回顾性多中心观察性研究，样本来自台湾四个医学中心（2021-2025年）。主要技术方法包括：1）组织学确诊：所有cHCC-CCA病例依据WHO分类，由两名肝病理专家联合审核，通过CK7/CK19染色的胆管分化标志和CD10（小管模式）及肝细胞石蜡1的细胞质染色的肝细胞分化标志确认。2）治疗方案：依据TOPAZ-1试验方案，给予度伐利尤单抗（1500 mg，每3周一次）联合吉西他滨（1000 mg/m
2，第1、8天）和顺铂（25 mg/m
2，第1、8天，最多8周期），之后度伐利尤单抗维持治疗（每4周一次）。3）统计方法：采用2:1近邻倾向评分匹配（PSM）法，协变量包括年龄、性别、ECOG体能状态评分、肿瘤分期、肝炎状态、肿瘤位置和胆道引流；使用Kaplan-Meier法估算生存，log-rank检验比较组间差异，Cox比例风险模型进行单因素和多因素分析。4）疗效评估：依据RECIST v1.1标准，每8-12周通过CT或MRI评估肿瘤缓解。5）安全性评估：按不良事件通用术语标准5.0版进行分级。
**研究结果**
**患者特征**：共纳入175例患者，其中CCA 154例，cHCC-CCA 21例。匹配前，cHCC-CCA组甲胎蛋白（AFP）升高比例更高（47.6%对比12.3%，P<0.001），胆道引流比例更低（14.3%对比42.9%，P=0.016）。经2:1 PSM后，两组基线特征（包括ECOG PS、肿瘤部位、分期、肝功能和肿瘤标志物）达到平衡，胆道引流和AFP升高的差异不再显著。cHCC-CCA组中81.0%为肝内肿瘤。
**生存结局**：中位随访16.2个月，匹配前两组中位OS无显著差异（CCA 13.3个月对比cHCC-CCA 13.8个月，P=0.60）；中位PFS亦无差异（5.1个月对比5.3个月，P=0.40）。匹配后，OS和PFS差异仍无统计学意义（P=0.78和P=0.39）。这表明组织学亚型不影响GCD治疗后的生存获益。
**OS的单因素与多因素分析**：单因素分析显示，高龄、ECOG PS≥2、转移分期、白蛋白降低、AST升高、ALP升高和中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）≥3与更差OS相关。组织学亚型（cHCC-CCA对比CCA：HR 0.83，95% CI 0.42-1.66，P=0.60）不是OS的独立预测因素。多因素模型中，高龄（调整后HR 1.03）、ECOG PS≥2（调整后HR 2.86）、转移分期（调整后HR 1.62）、白蛋白降低（调整后HR 2.30）、AST升高（调整后HR 2.03）和NLR≥3（调整后HR 1.69）为独立预后因素。
**PFS的单因素与多因素分析**：单因素分析中，ECOG PS≥2、转移分期、白蛋白降低、AST升高、ALT升高、ALP升高和NLR≥3与更短PFS相关。组织学亚型（cHCC-CCA对比CCA：HR 0.79，P=0.40）与PFS无关联。多因素模型中，ECOG PS≥2（调整后HR 2.31）、转移性疾病（调整后HR 1.24）和白蛋白降低（调整后HR 1.81）为独立预测因素。
**肿瘤缓解**：匹配前，cHCC-CCA组ORR为38.1%，高于CCA组的23.4%（P=0.15），DCR相似（66.7%对比70.1%，P=0.75）。匹配后，cHCC-CCA组ORR仍高于CCA组（38.1%对比23.8%，P=0.24），DCR均为66.7%（P=0.99）。两组疾病进展比例相似。
**安全性**：匹配前后，两组≥3级不良事件发生率无显著差异（匹配前CCA 70.1%对比cHCC-CCA 57.1%，P=0.23；匹配后42.9%对比57.1%，P=0.30）。最常见毒性为血液学事件（贫血、血小板减少、白细胞减少、中性粒细胞减少），两组发生率相似。非血液学毒性、免疫相关不良事件（irAEs）罕见。中位度伐利尤单抗周期数均为7周期，中位治疗持续时间5.1-5.3个月，剂量降低和延迟发生率低，因不良事件停药率低，无治疗相关死亡。
**进展后治疗**：两组进展后接受后续治疗的比例相似（匹配前42.2%对比42.9%，匹配后47.6%对比42.9%），化疗是最常见的后续治疗，靶向治疗、免疫治疗和抗体药物偶联物使用比例相当。
**讨论与结论**
**讨论总结**：本研究是免疫化疗时代直接比较cHCC-CCA与纯CCA接受GCD疗效和安全性的最大真实世界队列之一。研究结果填补了cHCC-CCA被排除于关键试验外的知识空白，表明cHCC-CCA患者经GCD治疗后获得与CCA相当的结局，支持统一治疗策略。安全性特征与TOPAZ-1一致，未发现新的安全性信号。治疗暴露模式（中位周期数7，中位治疗时间5.1-5.3个月）略低于TOPAZ-1，但符合真实世界患者体能状态更差的预期。多变量分析一致显示，较差体能状态、转移性疾病和低白蛋白血症是预后不良的关键预测因素，而cHCC-CCA组织学类型并非独立预后因素。进展后治疗模式在两组间相似，减少了对OS估计的偏倚。现有cHCC-CCA系统治疗证据有限，结果高度变异（ORR 0%-50%，中位PFS 2.8-9.0个月，中位OS 5.3-17.8个月），铂类化疗效果优于非铂方案，免疫检查点抑制剂联合治疗显示令人鼓舞的结局。本研究中cHCC-CCA的ORR数值上高于CCA（38.1%对比23.8%），虽未达统计学意义，但提示肝细胞成分可能也对免疫化疗有反应，与HCC中免疫检查点抑制剂的疗效一致。研究优势包括多中心设计、专家病理确认和PSM减少偏倚。局限性包括：组间样本量严重不均衡（154对比21）可能降低估计稳定性；CCA组内异质性（肝内、肝外、胆囊癌）虽通过匹配模型纳入肿瘤位置，但肝外胆管癌例数有限；同时纳入初发和复发患者可能影响普适性；安全性基于回顾性图表可能低估；缺乏生物标志物数据（如PD-L1表达、基因组改变、免疫微环境特征）限制了对生物学关联的探索。
**结论翻译**：这项多中心、真实世界研究表明，接受GCD治疗的cHCC-CCA患者获得了与纯CCA患者相当的生存、肿瘤缓解和安全性结局。这些发现支持GCD作为cHCC-CCA可行的一线治疗选择，并突显了开展专门前瞻性试验以验证其疗效并为这种罕见且异质性恶性肿瘤制定精准策略的迫切需求。
