《Advances in Therapy》：Efficacy and Safety of Statins in Patients with Liver Cirrhosis: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials with Trial Sequential Analysis
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引言：肝硬化是具有高发病率与高死亡率的全球性健康负担。近期证据提示他汀类药物因其多效性（pleiotropic effects）作用而在肝硬化中具有获益。本研究开展系统评价与荟萃分析旨在评估他汀类药物在肝硬化患者中的疗效与安全性。方法：研究人员系统检索PubM
引言：肝硬化是具有高发病率与高死亡率的全球性健康负担。近期证据提示他汀类药物因其多效性（pleiotropic effects）作用而在肝硬化中具有获益。本研究开展系统评价与荟萃分析旨在评估他汀类药物在肝硬化患者中的疗效与安全性。方法：研究人员系统检索PubMed、EMBASE及Cochrane Library数据库以识别所有关于肝硬化中使用他汀类药物的相关随机对照试验（RCTs）。研究人员合并了风险比（RRs）或均数差（MDs）及其95%置信区间（CIs）用于结局指标，包括全因死亡率、肝静脉压力梯度（HVPG）、肝硬化相关并发症及不良事件。研究人员计算了异质性并进行了试验序贯分析（TSA）。结果：研究纳入13项RCTs。他汀类药物显著降低全因死亡率（RR 0.63，95% CI 0.47–0.84，I2 = 0%），降低HVPG（MD 0.96，95% CI 0.35–1.57，I2 = 19%），并提高达到HVPG应答的患者比例（RR 1.88，95% CI 1.04–3.38，I2 = 62%）。他汀类药物与慢加急性肝衰竭（ACLF）、静脉曲张出血、新发或恶化腹水、肝性脑病或急性肾损伤的发生率无关联，但显著降低自发性细菌性腹膜炎（SBP）发生率（RR 0.35，95% CI 0.16–0.75，I2 = 0%）。接受他汀类药物治疗与未接受患者在任意不良事件或严重不良事件发生率上无显著差异。TSA提示尚需进一步研究以验证他汀类药物的疗效。结论：他汀类药物可能降低肝硬化患者全因死亡率与HVPG。此外，他汀类药物可预防自发性细菌性腹膜炎，而非其他肝硬化相关并发症。
研究背景方面，肝硬化作为慢性肝损伤终末期，是全球性健康负担，具有高发病率与高死亡率，其病理特征包括广泛纤维化、实质结节再生及架构扭曲，最终导致危及生命并发症如静脉曲张出血、腹水、自发性细菌性腹膜炎（SBP）及肝性脑病等。尽管肝硬化相关并发症管理近期有所进展，但有效治疗选择仍非常有限，迫切需要新策略。他汀类药物抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoA reductase），除调脂作用外，具抗氧化、抗炎、抗纤维化及血管保护等多效性（pleiotropic effects），研究显示其可能降低门静脉压力、延缓纤维化进展及减少肝细胞癌发生。近期两项大规模随机对照试验（RCTs）评估他汀类药物对肝硬化疗效，但结论不完全一致，既往荟萃分析未能调和两项大规模RCT不一致发现。研究人员因此开展更新系统评价与荟萃分析，综合目前所有可用RCT，全面评估他汀类药物治疗肝硬化临床疗效与安全性，并进行试验序贯分析（TSA）量化汇总证据稳健性，判断当前发现是否足以指导临床决策。论文发表在《Advances in Therapy》。
主要关键技术方法中，研究人员依据PRISMA声明开展研究，方案前瞻性注册于PROSPERO数据库（CRD420251000903）。文献检索通过PubMed、EMBASE及Cochrane Library进行，末次检索2026年3月17日。纳入标准为调查他汀类药物在肝硬化患者疗效及/或安全性RCTs，排除重复、评论、综述、指南、方案、病例报告、非RCT、缺乏相关数据、数据不准确及治疗持续时间少于1天评估急性血流动力学变化研究。数据提取包括作者、发表年、国家、他汀类型剂量频率、对照组干预、患者总数、年龄性别、肝硬化病因、基线终末期肝病模型（MELD）及Child–Pugh评分、随访时间、结局数据及安全数据。研究质量采用修订Cochrane偏倚风险工具（ROB 2）评估。统计分析采用Review Manager 5.4、Stata 17.0及TSA 0.9.5.10软件，仅采用随机效应模型，分类变量以风险比（RR）及95%置信区间（CI）表达，连续结局以均数差（MD）及95% CI表达，χ2检验及I2统计量评估异质性，进行留一法敏感性分析、亚组分析及试验序贯分析（TSA），计算所需信息量（RIS）并采用O’Brien-Fleming法计算监测边界，相对风险降低设为20%，缺失HVPG均值标准差通过Cochrane手册公式估算，中位数与四分位距采用Wan等方法转换。
研究结果部分，研究筛选共识别3613篇文献，最终纳入13项研究含1420例患者，其中11项关于辛伐他汀（simvastatin），2项关于阿托伐他汀（atorvastatin），8项为盲法设计，4项为辛伐他汀联合卡维地洛（carvedilol），1项为阿托伐他汀联合普萘洛尔（propranolol），所有研究基线可比，肝硬化病因多为酒精性肝病为主多种病因，大多为Child–Pugh A和B级，MELD评分9.7至14.4，随访1个月至2年，7项研究为低偏倚风险，6项为有些担忧。全因死亡率基于8项研究显示他汀组显著低于非他汀组（RR 0.63，95% CI 0.47–0.84，P = 0.002），无异质性（I2 = 0%，P = 0.61），在辛伐他汀、中等剂量、随访>3个月、开放标签、MELD>13、联用非选择性β受体阻滞剂和100%有静脉曲张出血史及100%失代偿肝硬化等亚组中仍显著，留一法剔除Rana等研究后显著性改变，TSA累积Z曲线未跨TSA监测边界及未达RIS（n=3545），漏斗图无显著发表偏倚。肝静脉压力梯度（HVPG）降低基于7项研究显示他汀组显著降低（MD 0.96，95% CI 0.35–1.57，P = 0.002），无异质性（I2 = 19%，P = 0.28），在辛伐他汀、中等剂量、随访≤3个月、盲法、MELD≤13、联用非选择性β受体阻滞剂、10–50%有静脉曲张出血史及<50%失代偿肝硬化等亚组中仍显著，留一法无单一研究影响结果，TSA未跨边界及未达RIS（n=1440），漏斗图无显著发表偏倚。HVPG应答基于5项研究显示他汀组达到HVPG应答比例显著更高（RR 1.88，95% CI 1.04–3.38，P = 0.04），有显著异质性（I2 = 62%，P = 0.03），在盲法、MELD≤13及50–80%失代偿肝硬化等亚组中仍显著，剔除Vijayaraghavan等研究后异质性不显著，因数据不足未进行TSA，漏斗图有中度发表偏倚。慢加急性肝衰竭（ACLF）基于4项研究显示他汀不改变ACLF发生率（RR 0.99，95% CI 0.59–1.65，P = 0.97），无异质性（I2 = 33%，P = 0.22），所有亚组仍不显著，留一法无单一研究影响结果，TSA未跨边界及未达RIS（n=8379），漏斗图有中度发表偏倚。静脉曲张出血基于7项研究显示他汀不改变静脉曲张出血发生率（RR 0.80，95% CI 0.62–1.04，P = 0.10），无异质性（I2 = 0%，P = 0.94），所有亚组仍不显著，留一法无单一研究影响结果，TSA未跨边界及未达RIS（n=3401），漏斗图无显著发表偏倚。新发或恶化腹水基于10项研究显示他汀不改变新发或恶化腹水发生率（RR 0.82，95% CI 0.66–1.02，P = 0.07），无异质性（I2 = 0%，P = 0.71），在开放标签及联用非选择性β受体阻滞剂亚组中变为显著，留一法无单一研究影响结果，TSA未跨边界及未达RIS（n=2590），漏斗图无显著发表偏倚。自发性细菌性腹膜炎（SBP）基于6项研究显示他汀显著降低SBP发生率（RR 0.35，95% CI 0.16–0.75，P = 0.007），无异质性（I2 = 0%，P = 0.93），在辛伐他汀、低剂量、随访>3个月、开放标签、MELD>13、联用非选择性β受体阻滞剂、100%有静脉曲张出血史及100%失代偿肝硬化等亚组中仍显著，剔除Rana等研究后显著性改变，TSA未跨边界及未达RIS（n=9314），漏斗图无显著发表偏倚。肝性脑病基于7项研究显示他汀不改变肝性脑病发生率（RR 0.85，95% CI 0.61–1.18，P = 0.34），无异质性（I2 = 0%，P = 0.66），所有亚组仍不显著，留一法无单一研究影响结果，TSA未跨边界及未达RIS（n=4410），漏斗图无显著发表偏倚。急性肾损伤基于6项研究显示他汀不改变急性肾损伤发生率（RR 0.77，95% CI 0.54–1.09，P = 0.14），无异质性（I2 = 0%，P = 0.89），所有亚组仍不显著，留一法无单一研究影响结果，TSA未跨边界及未达RIS（n=4521），漏斗图无显著发表偏倚。任意不良事件基于8项研究显示他汀组与对照组任意不良事件发生率无显著差异（RR 1.06，95% CI 0.94–1.19，P = 0.37），异质性不显著（I2 = 33%，P = 0.17），在0–10%有静脉曲张出血史及<50%失代偿肝硬化亚组中变为显著，留一法无单一研究影响结果，TSA未达RIS但跨无效边界，漏斗图无显著发表偏倚。严重不良事件基于6项研究显示他汀组与对照组严重不良事件发生率无显著差异（RR 0.88，95% CI 0.76–1.03，P = 0.12），异质性不显著（I2 = 0%，P = 0.89），所有亚组仍不显著，留一法无单一研究影响结果，TSA未达RIS但跨无效边界，漏斗图无显著发表偏倚。
讨论部分总结，研究人员主要发现他汀类药物使用与肝硬化患者全因死亡率降低相关，亚组分析有助于识别可能从他汀获益人群，包括中等剂量辛伐他汀、随访>3个月、MELD>13、有静脉曲张出血史、失代偿肝硬化及联用非选择性β受体阻滞剂患者，短期随访研究生存获益不足。另一发现为他汀可降低HVPG，机制可能涉及上调Krüppel样因子2表达、抑制RhoA/Rho激酶信号及激活内皮型一氧化氮合酶（eNOS），1–3个月辛伐他汀可能获更大HVPG降低，长期血流动力学效应或被肝硬化本身进展抵消。研究发现他汀不减少ACLF、静脉曲张出血、腹水、肝性脑病及急性肾损伤等主要并发症，但减少SBP，与既往他汀可能降低肝硬化感染风险一致。安全方面，任意及严重不良事件发生率无显著差异，TSA示统计结果稳固，但有10例基线肝功能恶化患者出现横纹肌溶解，3例用20 mg/日辛伐他汀，7例用40 mg/日，提示Child–Pugh B和C级应考虑更低剂量，需密切监测肌肉相关体征及肝毒性。本研究较近期两项荟萃分析独特在于同时评估多临床结局及安全性，纳入4项额外RCT尤其2025年两项大规模RCT，未因联用利福昔明（rifaximin）排除相关试验以免高估正向结论，开展全面亚组分析探索最可能获益亚群，进行TSA说明尚需更多证据验证获益，仅纳入RCT且异质性低使结果更可靠。局限性包括纳入研究质量中等，部分研究随访较短削弱某些结局有效性证据稳健性，合格研究数量有限使亚组结果需进一步确认且无法进行荟萃回归探索异质性来源，患者特征多样使最获益群体需进一步识别。结论部分翻译为：他汀类药物可能改善肝硬化患者总体生存，尤其是MELD评分>13者。他汀类药物有益于降低HVPG，但该效应可能为急性且短暂。他汀类药物可能降低SBP发生率，而非ACLF、静脉曲张出血、新发或恶化腹水、肝性脑病或急性肾损伤。尽管总体安全性良好，临床医生应密切监测他汀在肝硬化中不良事件。未来研究仍需阐明他汀在肝硬化生存获益机制，大规模RCT应明确谁将受益于他汀。
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