《Annals of Nuclear Medicine》：18F-flortaucipir PET imaging: Biodistribution in the Japanese population and diagnostic accuracy by Japanese readers
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目的：18F-flortaucipir（Tauvid?）是一种18F标记的诊断性正电子发射断层扫描（PET）放射性药物，旨在检测脑内tau病理并评估被评估为阿尔茨海默病（AD）患者的聚集tau神经原纤维缠结的密度和/或分布。本文旨在报告两项研究的发现。第一项（
目的：18F-flortaucipir（Tauvid?）是一种18F标记的诊断性正电子发射断层扫描（PET）放射性药物，旨在检测脑内tau病理并评估被评估为阿尔茨海默病（AD）患者的聚集tau神经原纤维缠结的密度和/或分布。本文旨在报告两项研究的发现。第一项（剂量与生物分布）研究的主要目标是调查18F-flortaucipir PET生物分布在日本与非日本个体间的一致性。第二项（阅片者）研究评估了遵循相同培训计划的日本与美国专家阅片者进行的视觉阅片的可比性。方法：本文报告来自两个独立研究和数据集的发现。在剂量与生物分布研究中，评估了18F-flortaucipir的全身分布（N=9）。计算以全小脑标准化的标准摄取值比（SUVR），并使用73.7 kg体重模型计算全身有效剂量。在阅片者研究（研究A27；I7E-AV-A27）中，五名日本医师视觉解读了从先前美国阅片者研究（研究FR01；NCT03901092）随机选择的60例PET扫描。扫描阳性判定基于后外侧颞叶、枕叶或顶叶/楔前叶区18F-flortaucipir活性增加伴或不伴额叶活性。每位阅片者独立视觉解读每例扫描，判定扫描是否符合AD或非AD模式。随后评估接受相同18F-flortaucipir PET图像解读培训的日本与美国阅片者间的一致性（阅片者研究主要终点）。结果：18F-flortaucipir的生物分布在日本与非日本个体间一致。在解读18F-flortaucipir PET图像以区分AD与非AD模式时，接受相同培训的日本与美国阅片者在多数阅片结果上显示100%一致性，Cohen’s Kappa值为1。结论：日本个体的18F-flortaucipir全身生物分布与非日本个体一致。完成相同培训后，日本阅片者在解读18F-flortaucipir PET图像以区分AD与非AD模式上与美国阅片者表现出高度一致性。数据与扫描来自先前在ClinicalTrials.gov注册的研究（注册号：NCT04474405；NCT03901092）。
该研究发表于《Annals of Nuclear Medicine》。研究背景方面，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种以进行性认知功能衰退为特征的神经退行性疾病，其病理特征包括β-淀粉样蛋白（amyloid beta, Aβ）斑块和由过度磷酸化tau蛋白异常聚集构成的神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles, NFTs）。虽然Aβ PET成像已成熟用于检测脑内Aβ病理，但Aβ积累常在临床症状出现前即已开始并在症状期趋于平台期；相比之下，tau PET成像与AD症状发作关联更紧密，具有作为症状期疾病分期工具的潜在价值。18F-flortaucipir（Tauvid?）是首个获美国、欧盟、英国等地批准的用于检测与AD相关tau病理的PET示踪剂，在日本已被批准用于辅助donanemab（一种靶向Aβ的单克隆抗体）的给药决策。然而，其在日本人群中的生物分布一致性及日本阅片者对图像的视觉解读能力与欧美专家的可比性尚待验证，这关系到该示踪剂在日本临床的安全与有效应用，因此研究人员开展了此项两项研究以填补证据空白。研究人员通过开展剂量与生物分布研究及阅片者研究，得出日本人群生物分布与非日本人群一致、日本阅片者经相同培训后与美国阅片者解读一致性极高的结论，这对18F-flortaucipir在日本的临床推广具有重要支撑意义。
为开展研究，研究人员主要利用了两项关键技术方法与队列：一是剂量与生物分布研究，采用来自I期开放标签探索性研究（NCT04474405）的健康志愿者全身PET影像数据（N=9），使用Organ Level Internal Dose Assessment/Exponential Modeling（OLINDA/EXM）辐射剂量学代码基于73.7 kg体重模型计算全身有效剂量及标准摄取值比（Standardized Uptake Value Ratio, SUVR，以全小脑标准化）；二是阅片者研究（研究A27），从既往美国阅片研究（研究FR01；NCT03901092）中含轻度认知障碍（Mild Cognitive Impairment, MCI）及临床诊断AD的观察性研究队列（研究A05C；NCT02016560）中分层随机抽取60例18F-flortaucipir PET扫描，由5名未经该示踪剂阅片培训但具脑PET解读经验的日本核医学医师在完成与美方完全相同的现场培训后进行独立盲法视觉解读，判定τAD-（非AD模式）、τAD+、τAD++（AD模式），并以美国阅片者多数解读结果为参照评估一致性。
研究结果部分，首先为剂量与生物分布研究结果。研究人员通过评估日本与非日本个体的全身18F-flortaucipir分布、计算有效剂量等价当量及SUVR，发现日本人群平均全身有效剂量等价当量为3.07E-02（1.63E-03）mSv/MBq、有效剂量为2.36E-02（1.17E-03）mSv/MBq，非日本人群分别为3.21E-02（2.52E-03）mSv/MBq与2.35E-02（1.88E-03）mSv/MBq，生物分布一致；示踪剂注射后5分钟血液中残留18F放射性<10%、10分钟<5%，成像时约28–34%为原形化合物，主要通过肝胆及肾脏排泄且胆汁排泄迅速，由此得出结论：18F-flortaucipir在日本与非日本人群中全身生物分布一致。
其次为阅片者研究结果。在人口统计学与基线特征方面，入组60例扫描来自研究FR01队列（平均71.6岁，98.3%为白人，43.3%女性，75.0%受教育≥13年，55.0%临床诊断为MCI），其中56例纳入全分析集（Full Analysis Set, FAS），4例因噪声、低计数密度或衰减校正错误被排除。在主要终点方面，研究人员比较日本与美国阅片者多数解读结果区分AD模式（τAD+/τAD++）与非AD模式（τAD-）的一致性，发现两者100%一致，Cohen’s Kappa值为1。在次要终点方面，区分τAD++与非τAD++（τAD-/τAD+）的多数解读同样100%一致，Cohen’s Kappa值为1。在探索性终点方面，5名日本阅片者间区分AD与非AD模式的整体一致率95.7%、Fleiss’ Kappa值0.91，区分τAD++与非τAD++的整体一致率95.4%、Fleiss’ Kappa值0.91，均显示几乎完美的一致性；且每名日本阅片者与研究FR01多数解读结果在两项分类中均高度一致。事后分析在入组集（含4例排除病例）中同样显示日美阅片者100%一致、Kappa值为1。由此得出结论：经相同培训后日本阅片者与美国阅片者在18F-flortaucipir PET图像解读上具有极高一致性，且日本阅片者内部可靠性亦极高。
讨论部分总结如下：研究人员指出剂量与生物分布研究证实日本个体辐射暴露剂量与生物分布与非日本个体相似，支持其在日本的安全使用，虽样本量较小（9例中仅3例日本人）且年龄>50岁，但韩国健康受试者研究也得出类似结果，共同支撑安全性。关于18F-flortaucipir的离线靶点结合（如单胺氧化酶Monoamine Oxidase, MAO-A/MAO-B），研究人员综合文献指出体内MAO相关结合并不显著影响新皮质信号，近期体素至体素组织学至PET研究更直接证明AD中新皮质磷酸化tau负荷是18F-flortaucipir信号的主导贡献者，MAO-B信号主要集中于白质，不影响新皮质视觉解读。阅片者研究在受控环境中达到近乎完美的一致性，与欧洲报道的高一致性相呼应，证明无论地域差异，经规范培训后日本医师能以同等高精度解读图像。最后结论部分译为：18F-flortaucipir全身生物分布在日本与非日本人群中等同；日本阅片者间及与美国阅片者在解读18F-flortaucipir PET图像区分AD与非AD模式上高度一致，表明经相同培训后日本医师能与美国医师一样高精度地解读18F-flortaucipir PET图像。
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