再灌注治疗的历史回顾及超越再灌注的心脏保护发展

《Basic Research in Cardiology》：Historical account of reperfusion therapy and the development of cardioprotection beyond reperfusion

　　

挽救心肌免于梗死的唯一方法是及时对闭塞冠状动脉进行再灌注。及时再灌注可减少梗死面积和死亡率。研究人员详细回顾了再灌注治疗的历史，从1950年代末Sherry等首次临床使用静脉链激酶治疗急性心肌梗死（AMI）患者，到1970年代初Ross Jr.等具有里程碑意义的犬实验研究，证明及时再灌注可减少梗死面积，再到临床试验中更系统地使用链激酶和后来的组织纤溶酶原激活剂（tPA）（GISSI、TIMI），加入血小板抑制（ISIS），最终通过经皮冠状动脉介入治疗（PCI）联合支架植入进行机械再通。超越及时再灌注的心脏保护最早由Murry、Reimer和Jennings在1980年代通过缺血预处理（ischemic conditioning）的里程碑式犬实验研究证明，并引发了大量实验研究，在各种实验模型中识别其潜在信号转导，但尚未在临床实践中确立。关于各种形式的缺血预处理、潜在心脏保护药物和经皮迷走神经刺激（transcutaneous vagal nerve stimulation）的临床试验仍在进行中。

**论文解读：再灌注治疗的历史回顾与心脏保护的发展**

**研究背景与问题**
急性心肌梗死（AMI）在过去数十年间导致高住院死亡率（约20%），未考虑院前死亡及出院后死亡。再灌注治疗的出现彻底改变了ST段抬高型心肌梗死（STEMI）的管理，将住院死亡率降至约5%以下，且再灌注后开通动脉结合新型药物改善了幸存者远期预后。然而，再灌注本身会引发再灌注损伤，且超越及时再灌注的心脏保护策略（如缺血预处理、后处理等）虽在实验研究中效果显著，却尚未成功转化为临床实践。这一转化困境源于基础研究多采用年轻健康动物，缺乏合并症与合并用药，而当代早期再灌注治疗已取得优异疗效，可能限制了额外心脏保护的获益空间。因此，回顾再灌注治疗的历史脉络并分析心脏保护转化的瓶颈，对推动未来研究至关重要。

**研究内容与结论**
研究人员系统回顾了再灌注治疗从早期临床链激酶应用到经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的发展历程，并梳理了缺血预处理、后处理、远程缺血处理等心脏保护策略的实验与临床证据。结论指出：再灌注治疗已显著降低AMI死亡率，拯救了数百万生命；但超越再灌注的心脏保护（如缺血预处理、后处理、远程缺血处理）在临床转化中仍面临挑战，其价值在高风险患者及难以快速获得再灌注治疗的人群中尤为值得探索。该论文发表在《Basic Research in Cardiology》。

**主要技术方法**
研究人员采用历史回顾与文献分析的方法，结合以下关键实验与临床研究：
- 实验犬模型：用于验证再灌注减少梗死面积（Ross Jr.等，1970年代）及缺血预处理效果（Murry等，1986年）；
- 大型临床随机对照试验：包括GISSI（静脉链激酶，1986年）、TIMI（重组tPA，1987年）、ISIS-2（口服阿司匹林，1988年）、GUSTO（tPA联合肝素，1993年）等，样本来源为多中心AMI患者队列；
- 冠状动脉造影与TIMI血流分级：评估再灌注成功与否；
- 梗死面积测量：采用三苯基氯化四氮唑（TTC）染色及标准化至危险区面积；
- 缺血预处理/后处理/远程缺血处理模型：在犬、猪及患者中实施，通过重复短暂冠状动脉闭塞/再灌注实现。

**研究结果**
- **早期临床使用静脉溶栓**：Sherry等（1950年代末）首次在AMI患者中使用静脉链激酶，报告“早期”（症状发作后9–16小时）治疗可改善临床结局并降低死亡率，但此后20年未获广泛采纳。
- **实验证实再灌注减少梗死面积**：Ross Jr.等（1972年）在清醒犬中证明，3小时冠状动脉闭塞后复流可减少梗死面积；Maroko、Ross、Braunwald等（1971年）曾发现早期闭塞期间血流动力学干预可改变梗死面积，但未包含再灌注。Reimer与Jennings提出的“波前”概念描述了梗死从心内膜向心外膜及侧向扩展。
- **冠状动脉内溶栓与机械再通**：Chazov（1976年）在莫斯科报道冠状动脉内链激酶改善AMI患者预后；Rentrop等（1979年）成功验证其疗效，并早一年（1978年）首次报道导丝机械再通。Meyer等及Hartzler等随后报告经皮腔内血管成形术（PTCA）联合或不联合溶栓。
- **临床试验确证及时再灌注**：GISSI试验（1986年）首次提供静脉链激酶降低住院死亡率的明确证据；TIMI试验（1987年）证实重组组织纤溶酶原激活剂（tPA）再通率更高，并建立TIMI血流分级；ISIS-2试验（1988年）证明口服阿司匹林协同链激酶降低15个月全因死亡率；GUSTO试验（1993年）确认tPA联合肝素优于链激酶联合肝素。对于溶栓禁忌患者，直接血管成形术（1988年）降低住院及6个月死亡率优于tPA。支架植入减少再狭窄，直接支架术减少冠状动脉微血管损伤。2003年荟萃分析（23项试验）确立直接PCI（含或不含支架）为优先再灌注方法。ESC指南当前推荐：症状发作12小时内实施再灌注，120分钟内可行直接PCI时首选，否则行溶栓，均需联合血小板抑制。对于症状发作12–48小时的患者，支架联合阿昔单抗可减少梗死面积（闪烁显像评估），并降低4年死亡率；Sch?mig等将此归因于缺血心肌的短期冬眠过程。
- **再灌注损伤**：再灌注不仅挽救心肌，也带来损伤。无复流现象（再灌注后冠状动脉微血管损伤）在动物研究中首次被认识，其机制与临床意义后来才明确。顿抑（短暂冠状动脉闭塞后收缩功能持续障碍）由Heyndrickx等（1975年）在犬实验中描述。再灌注是否引起不可逆损伤长期存在争议，Yellon等（2002年）在离体大鼠心脏中证明再灌注时给予urocortin可减少梗死面积，提示再灌注期间存在可预防的不可逆损伤。Zhao、Vinten-Johansen等（2003年）在犬中证明缺血后处理（早期再灌注时重复短暂冠状动脉闭塞/复流）可减少梗死面积，证实再灌注早期梗死面积仍可增加。
- **心脏保护仅与再灌注结合**：早期无再灌注的梗死面积限制研究因技术不成熟（未使用TTC染色、标准化危险区及残余血流）未被重复。Murry等（1986年）首次报告缺血预处理（40分钟闭塞前4次5分钟闭塞/5分钟复流）可减少犬梗死面积，且仅当再灌注在3小时前发生才有效。缺血后处理（长时间闭塞后重复短暂闭塞/复流）由Zhao等首先在犬中报道，并迅速被Staat、Ovize等（2005年）转化为AMI患者，实现梗死面积减少。远程缺血处理（对远离梗死心肌的组织进行短暂缺血/复流）由Przyklenk、Kloner等（1993年）首次在犬中报道，并在闭塞期间（远程缺血perconditioning）应用于猪及AMI患者（Botker等）。这些研究引发大量实验探索信号转导，识别出腺苷、蛋白激酶C（PKC）、再灌注损伤挽救激酶（RISK）通路、存活因子激活增强（SAFE）通路等，但均未转化为实用疗法。临床转化尝试结果不一，部分研究显示梗死面积减少或临床结局改善，部分无效。对腺苷、环孢素（抑制线粒体通透性转换孔）、PKCδ抑制剂的临床试验结果中性或存在争议。
- **其他策略**：β受体阻滞剂（Braunwald等倡导）在动物中减少梗死面积，但临床试验（静脉普萘洛尔症状发作4小时内给药）仅降低心率，未减少梗死面积及死亡率，其心脏保护作用仍有争议。左心室卸载（立即再灌注前）在猪中减少梗死面积，但部分效应可能来自侧支血流改善，临床研究（经瓣膜左心室卸载）未减少MRI测量的梗死面积，反而增加出血与血管并发症。经皮耳迷走神经刺激被提出用于心脏保护，但需更严格临床验证。

**讨论与结论**
论文总结讨论部分指出，再灌注治疗的巨大成功可能通过“自身成功的受害者”效应，限制了额外心脏保护的预后获益。当前临床试验（如NCT04844931）正尝试在高风险患者（如血流动力学障碍、Killip分级较高）或难以快速再灌注的人群中实现远程缺血处理的心脏保护。概念上，缺血预处理与后处理保护程度是否相等仍存争议，且远程缺血是否仅限制再灌注损伤或也限制缺血损伤尚不明确。
**研究结论翻译**：总之，AMI的再灌注治疗在过去几十年取得了显著进展，拯救了数百万生命。许多人对此成功故事做出了贡献。超越再灌注的心脏保护至今难以转化到临床实践，但仍然值得尝试，尤其是在高风险患者和世界上许多难以获得快速再灌注治疗的患者中。