《Beni-Suef University Journal of Basic and Applied Sciences》：Combination and sequential therapy for postmenopausal osteoporosis: recent advances and clinical practice
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摘要背景
绝经后骨质疏松症（PMO）是一种主要由雌激素缺乏引起的全身性骨骼疾病，可导致骨重建受损、骨小梁进行性丢失、骨微结构破坏、骨髓脂肪增加，并显著提高脆性骨折风险。随着全球人口老龄化加速，如何在确保长期安全性与成本效益的前提下优化能够有效增强骨强度的治
摘要背景
绝经后骨质疏松症（PMO）是一种主要由雌激素缺乏引起的全身性骨骼疾病，可导致骨重建受损、骨小梁进行性丢失、骨微结构破坏、骨髓脂肪增加，并显著提高脆性骨折风险。随着全球人口老龄化加速，如何在确保长期安全性与成本效益的前提下优化能够有效增强骨强度的治疗策略，已成为重要的临床优先事项。
正文
本综述总结了PMO联合治疗与序贯治疗的最新进展，重点关注其作用机制、临床疗效、安全性和实际应用。当前治疗策略旨在通过成骨药物与抗骨吸收药物的互补使用，恢复骨形成与骨吸收之间的平衡。新近证据表明，受体活化核因子κB配体（RANKL）抑制剂联合血小板源性生长因子-BB（PDGF-BB）激活剂等方案，以及特立帕肽（teriparatide）后接地舒单抗（denosumab）等序贯方案，均可提高骨密度（BMD）、降低骨折风险，并调节间充质干细胞（MSC）的成骨-成脂分化平衡。该综述还比较了不同治疗方式在临床结局、经济学考量及安全性方面的差异，包括药物相关性颌骨坏死（MRONJ）和血管钙化等问题。此外，还讨论了基因组学、骨代谢生物标志物和人工智能在支持个体化治疗中的潜在作用。
结论
总体而言，联合与序贯治疗是改善PMO管理的有前景策略，可在尽量减少不良反应的同时最大化治疗效应。持续的临床研究以及精准医学的整合，预计将进一步细化个体化治疗策略并改善长期预后。
摘要背景
绝经后骨质疏松症（PMO）是一种主要由雌激素缺乏引起的全身性骨骼疾病，可导致骨重建受损、骨小梁进行性丢失、骨微结构破坏、骨髓脂肪增加，并显著提高脆性骨折风险。随着全球人口老龄化加速，如何在确保长期安全性与成本效益的前提下优化能够有效增强骨强度的治疗策略，已成为重要的临床优先事项。
正文
本综述总结了PMO联合治疗与序贯治疗的最新进展，重点关注其作用机制、临床疗效、安全性和实际应用。当前治疗策略旨在通过成骨药物与抗骨吸收药物的互补使用，恢复骨形成与骨吸收之间的平衡。新近证据表明，受体活化核因子κB配体（RANKL）抑制剂联合血小板源性生长因子-BB（PDGF-BB）激活剂等方案，以及特立帕肽（teriparatide）后接地舒单抗（denosumab）等序贯方案，均可提高骨密度（BMD）、降低骨折风险，并调节间充质干细胞（MSC）的成骨-成脂分化平衡。该综述还比较了不同治疗方式在临床结局、经济学考量及安全性方面的差异，包括药物相关性颌骨坏死（MRONJ）和血管钙化等问题。此外，还讨论了基因组学、骨代谢生物标志物和人工智能在支持个体化治疗中的潜在作用。
结论
总体而言，联合与序贯治疗是改善PMO管理的有前景策略，可在尽量减少不良反应的同时最大化治疗效应。持续的临床研究以及精准医学的整合，预计将进一步细化个体化治疗策略并改善长期预后。
1 Background
绝经后骨质疏松症（PMO）是一种以雌激素缺乏为主要病因的全身性骨骼疾病，其本质为骨形成与骨吸收失衡，表现为骨小梁骨量减少及骨髓脂肪空泡沉积。流行病学数据显示，全球50岁及以上女性PMO患病率约为19.7%，髋部骨折风险为同龄男性的3倍，且骨折后1年内死亡率可达24%。对于PMO高风险女性，通常使用雌激素以预防骨量丢失；而对于已患PMO及/或伴有其他骨折危险因素者，治疗的主要目标是预防新发骨折。传统抗骨吸收药物虽可在短期内改善BMD，但长期单药使用会导致骨重建空间耗竭，从而降低疗效。长期单药治疗还可能增加颌骨坏死（约每10万名双膦酸盐使用者中1–5例）或非典型股骨骨折（约每1000例中4–5例）等不良反应。
因此，临床上逐渐采用联合治疗以调控骨代谢。例如，特立帕肽通过激活甲状旁腺激素1受体（PTH1R）促进骨形成，地舒单抗通过抑制RANKL拮抗骨吸收，两者联用可使腰椎BMD年增幅达到9.1%，明显高于单药治疗的5.5%–6.2%。序贯治疗则根据骨转换标志物动态调整方案。比如，罗莫苏单抗（romosozumab）治疗12个月后接地舒单抗，可使椎体BMD增加28.7%，优于常规方案。其机制涉及Wnt/β-catenin通路激活及骨髓微环境中的H型血管生成。
当前，个体化治疗策略的应用日益增多，但针对如何优化个体化方案的研究仍不足，例如尚缺乏基于生物标志物的精准预测系统来识别对不同治疗反应更佳的患者群体。此外，罗莫苏单抗联合抗骨吸收药物等新药组合的长期疗效与安全性仍待明确，且还需充分考虑成本效益以保障治疗可及性与持续性。本研究通过检索截至2026年3月的PubMed、Embase、Cochrane Library和Web of Science，总结PMO的临床治疗方案，纳入关注疗效与药物安全性的临床研究，排除数据缺失研究，为PMO个体化联合及序贯治疗的进一步应用与发展提供临床参考。未来研究可聚焦新型药物及人工智能（AI）以提升治疗效果。
2 Main part
2.1 PMO的病理生理机制
2.1.1 雌激素与PMO的关联
雌激素在维持骨稳态中具有核心作用，其缺乏是PMO的重要诱因。雌激素可通过直接抑制破骨细胞活性并促进成骨细胞功能来维持骨形成与骨吸收平衡。研究显示，雌激素水平下降可上调RANKL表达并减少骨保护素（OPG）分泌，从而加重破骨细胞介导的骨吸收。此外，雌激素缺乏还可通过促炎细胞因子如肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素17A（IL-17A）的释放进一步激活骨吸收。临床数据显示，更年期后雌激素骤降可使骨转换标志物，如Ⅰ型胶原C端肽（CTX-I）和Ⅰ型前胶原N端前肽（P1NP）显著升高，导致快速骨量丢失。值得注意的是，雌激素缺乏还可能通过影响肠道菌群间接调控骨代谢，提示益生菌干预具有潜在靶点意义。
2.1.2 骨重建失衡的分子机制
从病理上看，PMO源于基本多细胞单位中成骨与破骨活性失衡。分子层面上，Wnt/β-catenin通路下调会损害成骨细胞分化，而RANKL/OPG比值升高则导致破骨细胞持续激活。相关研究表明，地舒单抗可通过靶向RANKL显著抑制骨吸收，特立帕肽则可通过激活PTH1R促进成骨。与此同时，铁死亡（ferroptosis）这一新型细胞死亡方式也与PMO相关。有研究提示，雌激素下降后绝经后女性更易发生铁积累，从而增加PMO风险。动物模型表明，抗炎药物（如阿巴西普）与促成骨药物联用可协同改善骨微结构，提示炎症与骨代谢相互作用在PMO中十分关键。
2.1.3 遗传与环境因素的相互作用
PMO是遗传易感性与环境因素共同作用的结果。全基因组关联研究已发现多个与BMD相关的遗传位点，如ESR1、LRP5，但其表型外显率受生活方式因素显著调节。例如，高糖饮食可通过晚期糖基化终末产物（AGEs）加重糖尿病合并PMO患者的骨脆性；维生素D缺乏进一步放大遗传风险。临床观察还显示，长期使用质子泵抑制剂或糖皮质激素的患者骨丢失更快，提示存在药物-基因相互作用。此外，非酒精性脂肪性肝病和心血管疾病等代谢性疾病常与PMO并存，提示慢性低度炎症和氧化应激可能是连接多系统代谢紊乱与骨丢失的共同通路。上述生物标志物有助于更早识别和诊断PMO，并为个体化治疗提供依据。
2.2 联合治疗的药理基础与临床证据
2.2.1 抗骨吸收药物联合
双膦酸盐与RANKL抑制剂均可通过不同机制抑制破骨细胞活性，从而减少骨吸收，其中地舒单抗在改善BMD方面通常优于双膦酸盐。临床研究显示，双膦酸盐（如阿仑膦酸）联合维生素D类似物（如骨化三醇）可显著改善PMO患者的BMD和骨代谢指标，并提高生活质量。
2.2.2 促成骨药物与抗骨吸收药物的协同作用
PTH类似物（如特立帕肽）可通过激活成骨细胞促进骨形成，而抗骨吸收药物可抑制骨量流失，理论上二者联用可产生协同效应。机制上，抗骨吸收药物通过降低骨转换率，为促成骨药物提供更稳定的骨基质微环境。因此，这两类药物的序贯使用尤为重要，临床应根据患者骨代谢状态和骨折风险选择药物。与此同时，氧化应激和促炎细胞因子可通过抑制Wnt/β-catenin信号并诱导成骨细胞凋亡而削弱成骨治疗效果；相比之下，罗莫苏单抗通过靶向抑制硬化蛋白（sclerostin）可部分逆转炎症导致的Wnt通路抑制，表现出更强的成骨恢复潜力。
2.2.3 新型联合治疗
针对硬化蛋白这一骨形成负调控因子的单抗（如罗莫苏单抗）可通过抑制硬化蛋白显著促进骨形成并降低骨折风险。临床前研究提示，罗莫苏单抗联合双膦酸盐或地舒单抗可能同时增强骨形成并抑制骨吸收，但临床证据仍有限。日本研究显示，地舒单抗联合活性维生素D（eldecalcitol）可在12个月内显著提高BMD，且基线P1NP可用于预测治疗反应。此外，硬化蛋白抑制剂与PTH类似物联用也在探索中，以期进一步增强成骨细胞活性。但未来仍需重点评估长期安全性及对骨微结构的影响，尤其是心血管事件和异常骨增生风险。
2.3 序贯治疗的理论基础与实践模式
2.3.1 促成骨到抗骨吸收的序贯治疗
促成骨药物（如特立帕肽、罗莫苏单抗）后接抗骨吸收药物（如双膦酸盐、地舒单抗）的序贯治疗，已成为PMO的重要策略。罗莫苏单抗可通过抑制硬化蛋白促进骨形成并抑制骨吸收，治疗12个月后再用抗骨吸收药物可维持BMD增益。临床证据还表明，特立帕肽后接双膦酸盐可显著提高腰椎和股骨颈BMD，并较单药更有效降低骨折风险。然而，也有研究提示双膦酸盐可能削弱特立帕肽的成骨作用；相比之下，地舒单抗联合特立帕肽在提升BMD方面效果更佳。总体而言，骨重建是一个“吸收后形成”的耦联过程，因此临床通常遵循先快速增骨、后维持矿化稳定的序贯逻辑。
2.3.2 不同抗骨吸收药物之间的转换
抗骨吸收药物之间的转换需考虑其作用机制差异。有研究显示，停用地舒单抗后改用罗莫苏单抗可阻止骨转换反跳；从地舒单抗转换为唑来膦酸可维持BMD，而反向切换可持续抑制骨吸收标志物。提示既往抗骨吸收治疗会影响后续药物反应。双膦酸盐转为地舒单抗可进一步降低骨转换标志物并增加腰椎BMD，但部分研究认为该转换可能提高MRONJ风险；长期使用双膦酸盐也与非典型股骨骨折相关。因此，长期联合与序贯治疗仍需进一步研究，且在换药过程中监测25-羟维生素D（25(OH)D）水平十分重要。
2.3.3 药物假期后的再治疗策略
是否在双膦酸盐药物假期后重启治疗，应结合骨折风险与骨转换标志物判断。2021年北美更年期学会（NAMS）指南建议，对高风险患者（如既往椎体骨折者），若药物假期超过3–5年应再次治疗。研究显示，阿仑膦酸停药后无应答者中，68%具有特定遗传型，提示遗传因素影响再治疗反应。对于地舒单抗，其停药后6个月内骨转换标志物会反弹，且骨吸收反跳主要影响皮质骨，导致皮质孔隙度短暂增加和快速骨丢失，因此不推荐药物假期。临床上，再治疗方案应参考药物假期前所用药物；双膦酸盐停药后可改用地舒单抗，而特立帕肽假期后则建议使用更强效的抗骨吸收药物。药物假期期间每6–12个月监测骨转换标志物，有助于优化再干预时机。
2.4 个体化治疗方案
2.4.1 基于骨折风险评估的治疗决策
骨折风险评估是制定PMO治疗方案的关键。根据NAMS 2021立场文件，应综合患者年龄、骨折史、BMD和FRAX评分进行评估。对高风险患者（如FRAX≥20%或T值≤-2.5且有骨折史），推荐地舒单抗或罗莫苏单抗等起效快、抗骨折作用强的药物作为一线治疗。罗莫苏单抗作为序贯治疗的起始药物，可显著降低椎体骨折风险。对于中低风险患者，可考虑双膦酸盐等传统抗骨吸收药物。不同药物在椎体、非椎体和髋部骨折预防上的效应差异也需重视，其中地舒单抗在三类骨折预防中均表现较强，而罗莫苏单抗起始方案在非椎体和髋部骨折预防上进一步优于双膦酸盐。对仅需预防椎体骨折且非椎体骨折风险较低的患者，也可考虑选择性雌激素受体调节剂。临床实践中应实施分层治疗，并通过动态监测FRAX评分调整方案。
2.4.2 合并症与药物耐受性
合并症会直接影响药物选择。合并胃食管反流病者更适合静脉双膦酸盐而非口服制剂；肾功能受损者是否使用双膦酸盐或地舒单抗仍存在争议。约23%的PMO女性存在维生素D缺乏，对此可联合骨化三醇以提高BMD并降低跌倒风险。与此同时，还需评估不良反应：选择性雌激素受体调节剂如雷洛昔芬可增加静脉血栓风险，罗莫苏单抗则不适用于近期心肌梗死患者；从长期双膦酸盐转为地舒单抗等序贯方案可能增加MRONJ风险。因此，患者偏好也应纳入决策，以提升依从性。
2.4.3 生物标志物指导的精准治疗
BMD长期以来是选择治疗方案的重要依据，但近年研究提示基因组学和骨代谢生物标志物可为精准治疗提供新方向。回顾性队列研究显示，携带G-C-G基因型的患者对阿仑膦酸的反应率显著提高。来源于Ⅰ型前胶原的P1NP可反映新骨形成并动态预测疗效；基线P1NP较高者接受唑来膦酸联合eldecalcitol后，腰椎BMD可明显增加。TRACP-5b是骨吸收和破骨细胞活性的指标，研究提出其与BAP的评分可预测1年后的BMD变化。CTX-I则是骨吸收标志物，其升高与骨折风险增加相关。随着标志物研究深入，未来可整合IL-6、OPG/RANKL通路变异等多组学数据构建预测模型，但仍需随机对照试验验证。
2.5 当前挑战与未来方向
2.5.1 长期安全性与成本效益的平衡
PMO治疗中，药物长期安全性与经济负担的平衡具有挑战性。双膦酸盐虽应用广泛，但长期使用可致MRONJ和非典型股骨骨折；地舒单抗虽可显著提高BMD，但停药后可出现骨转换反跳并增加骨折风险。NAMS指出PMO需要终身管理，治疗方案必须依据疾病风险与疗效个体化制定。从卫生经济学角度看，不同药物的成本效益随骨折风险分层而变化：低至中风险患者中，低价仿制双膦酸盐最具成本效益；而对极高风险患者，先用促成骨药物后接抗骨吸收药物的序贯方案可通过减少骨折住院、手术及长期护理等高成本结局，表现出更优的边际成本效益。不过，药品价格、医保政策和医疗系统结构会显著影响实际实施。
2.5.2 新型药物联合开发进展
近年来，联合治疗被视为突破治疗瓶颈的重要方向。唑来膦酸或地舒单抗联合活性维生素D类似物（如eldecalcitol）可协同抑制骨吸收并提高腰椎BMD，且不受既往双膦酸盐使用影响。针对特定基因型的阿仑膦酸个体化治疗也提示基因导向联合治疗的潜力。罗莫苏单抗不仅促进骨形成，还可抑制骨吸收，其后续接地舒单抗可较伊班膦酸钠更好维持BMD增益。未来研究可聚焦骨-免疫轴靶点（如IL-17A抑制剂）或菌群干预（如Lacticaseibacillus rhamnosus GG）以减少传统治疗副作用，骨靶向递送技术，尤其是纳米材料，也有望提高药物精确递送并降低系统毒性。
2.5.3 人工智能在治疗优化中的应用前景
人工智能（AI）在骨质疏松管理中的价值正逐步显现，但多数研究仍处于临床前、探索性或概念验证阶段。当前研究主要显示，AI模型可整合临床参数（基线P1NP、25(OH)D）、基因组数据及骨转换标志物动态变化，以预测药物反应和急性不良反应风险。机器学习研究还提示FOXO3和LUM基因与骨质疏松存在密切关联，深度学习也可用于自动分割皮质骨图像并分析影像生物标志物。未来需要更智能的AI平台来动态进行风险分层和治疗调整，并辅助机制研究和新药开发。
3 Conclusion
基于现有证据，联合与序贯治疗已在提高PMO患者BMD和降低骨折风险方面显示出明确疗效，为临床实践提供了新策略。然而，仍存在若干关键知识空白：其一，尽管序贯治疗已被广泛认可，但成骨药物的最佳治疗窗口尚无统一共识，也缺乏可安全从强效抗骨吸收药物过渡的标准“桥接”方案，以完全避免骨量反跳和继发骨折风险。其二，关于长周期或重复使用成骨药物的累积疗效与长期安全性资料仍有限，尤其是潜在心血管风险及骨肉瘤相关担忧。其三，临床实践中仍缺乏足够特异的预测性生物标志物，如成套骨转换标志物或基因特征，来精准识别最可能从特定联合或序贯方案中获益的患者亚群。
因此，未来研究应重点推进以下方向：开展长周期、多中心、头对头随机对照试验，直接比较不同序贯路径对骨折这一硬终点的影响；利用大规模真实世界数据系统评估不同保险政策和医疗环境下的长期依从性与真实成本效益；同时整合新兴治疗与AI技术，构建融合临床表型、骨代谢动力学、高分辨率影像（如高分辨率外周定量计算机断层扫描，HR-pQCT）及多组学数据的多模态智能预测模型，以便在治疗前精准预测疗效与急性不良事件风险，最终形成更安全、更高效且更具成本效益的终身个体化管理方案。
