综述：MEK抑制剂在NF1相关丛状神经纤维瘤中的疾病稳定：一项基于年龄和研究设计的亚组分析的系统评价与Meta分析

《CNS Drugs》：Disease Stabilization with MEK Inhibitors in NF1-Associated Plexiform Neurofibromas: A Systematic Review and Meta-Analysis with Subgroup Analyses by Age and Study Design

　　

背景：丛状神经纤维瘤（PN）是神经纤维瘤病1型（NF1）患者发病的重要原因。MEK抑制剂（MEK inhibitor）通过抑制丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路持续被开发为治疗PN的靶向疗法；然而迄今为止，不同患者群体和临床背景下的治疗反应存在差异，且这些药物的总体疗效和耐受性仍未完全明确。目的：研究人员旨在系统评估MEK抑制剂（MEK inhibitor）治疗在NF1相关PN患者中的疗效和安全性，并基于最新元数据评估关键亚组间的差异。方法：在电子数据库中进行全面检索，以识别报告MEK抑制剂（MEK inhibitor）治疗NF1相关PN结局的研究。采用随机效应Meta分析（random-effects meta-analysis）结合logit转换计算合并比例。评估的结局包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、疾病进展率（DPR）和≥3级不良事件（grade ≥ 3 adverse events）。结果：共纳入23项研究，包含769例患者。合并客观缓解率（ORR）估计为56%（95%置信区间[CI] 46–65；I² = 79.2%），临床试验中的缓解率（61%）显著高于真实世界队列（44%）[p = 0.035]，而儿童人群（58%）与成人人群（51%）之间未观察到统计学显著差异[p = 0.407]。合并疾病控制率（DCR）为96%（95% CI 91–98；I² = 17%），合并疾病进展率（DPR）估计为2%（95% CI 1–5；I² = 0%），两者均反映治疗期间结局。≥3级不良事件（grade ≥ 3 adverse events）发生率为13%（95% CI 6–25；I² = 51.9%）。亚组分析显示，不同研究设置下疾病控制率（DCR）相当，缓解和毒性估计存在中等变异性。结论：在NF1相关PN患者中，使用MEK抑制剂（MEK inhibitor）与高疾病控制率和极低的肿瘤进展相关，且在临床试验和真实世界环境中观察到一致效应。尽管部分患者出现肿瘤缩小，但主要治疗获益似乎是持续的疾病稳定，不同年龄组和研究设计间存在反应差异。

1 引言
神经纤维瘤病1型（NF1）是最常见的遗传性肿瘤易感综合征之一，全球发病率约1/3000，由NF1基因致病性变异引起，该基因编码神经纤维蛋白（neurofibromin），是RAS信号通路（RAS signaling pathway）的负调控因子。神经纤维蛋白缺失导致RAS–RAF–MEK–ERK信号级联持续激活，促进肿瘤生长和细胞增殖。NF1最具临床意义的特征之一是丛状神经纤维瘤（PN），即发生于外周神经鞘的复杂肿瘤，在高达30%–50%的NF1患者中发生，通常在儿童期确诊。这些肿瘤可通过进行性生长、疼痛、神经功能缺损、畸形、气道问题和功能损害导致严重健康问题，严重影响生活质量。历史上，PN的管理具有挑战性。手术切除仍是唯一可能根治的选择，但由于肿瘤的浸润性生长模式及其与关键神经血管结构的密切关联，完全切除常不可行。因此，许多患者面临疾病进展且治疗选择有限。重要的是，美国国家癌症研究所的前瞻性自然史研究表明，PN常随时间推移进行性生长，极少自发消退，这为解释治疗反应提供了基准。这些观察结果强调了有效系统治疗的必要性。NF1相关肿瘤中RAS/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路信号失调的发现提供了有价值的治疗靶点，从而推动了MEK抑制剂（MEK inhibitor）作为PN靶向疗法的开发。

2 方法
本系统评价与Meta分析按照PRISMA 2020指南进行，方案已在PROSPERO前瞻性注册（注册号：1346241）。支持本研究结果的数据可从通讯作者处合理获取。

2.1 检索策略与纳入标准
进行了全面的系统性文献检索，以识别评估MEK抑制剂（MEK inhibitor）治疗NF1相关PN的研究。检索数据库包括PubMed (MEDLINE)、Embase、Scopus和Web of Science，检索时间从建库至2026年3月。检索策略结合了与神经纤维瘤病1型、丛状神经纤维瘤和MEK抑制相关的受控词汇和自由词。合格研究纳入标准：(1) 纳入诊断为NF1相关PN的患者；(2) 评估MEK抑制剂（包括selumetinib、mirdametinib、trametinib、cobimetinib或tunlametinib）治疗；(3) 报告与肿瘤反应、疾病控制或疾病进展相关的临床结局；(4) 为前瞻性临床试验（I–III期）、前瞻性观察性研究或回顾性队列研究。排除病例报告、少于10例患者的小型病例系列、综述、社论、缺乏完整结局数据的会议摘要、临床前研究或动物研究。当多篇出版物报告重叠患者人群数据时，选择最全面或方法学最稳健的数据集以避免患者水平数据重复。

2.2 研究筛选与资料收集
研究筛选按照PRISMA 2020指南进行，使用EndNote X9、Mendeley和Rayyan平台。两名独立审稿人（SS和ANS）审查标题和摘要以确定潜在合格研究，随后进行全文审查确认纳入。分歧通过共识讨论解决，必要时由资深研究者裁定。同时手动筛查纳入研究和相关综述的参考文献列表以补充检索。

2.3 数据提取
两名研究者使用标准化数据提取表独立提取数据，包括研究细节、患者人口学特征、治疗细节、影像学方法和临床结局。提取的变量涵盖第一作者、发表年份、国家、研究设计、入组期、总样本量、患者年龄和性别分布、肿瘤位置、基线疾病特征、MEK抑制剂类型、给药方案、治疗持续时间、随访时间、影像学模态、扫描间隔、肿瘤测量技术（体积法vs非体积法）、反应评估标准。结局数据包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、疾病进展率（DPR）和≥3级不良事件（grade ≥ 3 adverse events）。必要时根据研究特定标准从报告的反应类别计算反应结局。

2.4 结局定义
2.4.1 客观缓解率（ORR）
ORR定义为治疗期间达到完全缓解或部分缓解的患者比例。多数纳入研究中，部分缓解定义为与基线相比肿瘤体积减少至少20%（通常通过靶丛状神经纤维瘤的体积磁共振成像（MRI）测量），完全缓解定义为靶病灶完全消失。

2.4.2 疾病控制率（DCR）
DCR定义为治疗期间达到完全缓解、部分缓解或疾病稳定的患者比例。疾病稳定通常定义为肿瘤体积变化不符合反应或进展标准，通常表现为与基线相比肿瘤体积减少<20%。

2.4.3 疾病进展率（DPR）
DPR定义为治疗期间出现疾病进展的患者比例，最常定义为与基线相比肿瘤体积增加≥20%。在采用替代评估方法的研究中，进展根据各自研究特定的影像学或临床反应标准定义。

2.4.4 ≥3级不良事件（Grade ≥ 3 Adverse Events）
安全性结局包括纳入研究中报告的≥3级不良事件（grade ≥ 3 adverse events）发生率，反映所有≥3级严重程度的事件。治疗相关和总体不良事件之间的区分在研究中未一致报告。≥3级不良事件基于不良事件通用术语标准（CTCAE）定义，代表可能需要住院或临床干预并可能限制日常自理活动的严重或医学意义的毒性。

2.5 偏倚风险与证据确定性评估
纳入研究的方法学质量根据Cochrane干预系统评价手册评估。两名独立审稿人（SS和ANS）对非随机研究应用非随机干预研究偏倚风险工具（ROBINS-I）。使用推荐评级评估发展评价（GRADE）框架评估支持合并估计的证据可信度，该框架考虑偏倚风险、一致性、直接性、精确性和发表偏倚。

2.6 统计分析
描述性统计总结纳入研究和患者人群特征。采用随机效应模型（random-effects model）进行合并比例的Meta分析，以估计总体反应和疾病控制结局。使用Freeman–Tukey双反正弦变换稳定比例。采用Cochran's Q检验、I²统计量和估计研究间方差（τ²）评估异质性。I² > 75%视为显著异质性。进行预先定义的亚组分析以识别潜在异质性来源，包括临床试验人群与真实世界观察性队列的比较，以及成人组与儿童组的比较。亚组间差异使用基于χ²统计量的亚组差异检验。敏感性分析通过逐一剔除单个研究评估合并估计的稳健性。所有统计检验为双侧，显著性水平为P < 0.05。所有分析使用R统计软件（版本4.3.2）进行。

3 结果
3.1 研究特征
经系统筛选1057条记录，共28篇全文文章评估合格性，最终纳入21项研究（共731例患者，其中347例女性），构成最终系统评价与Meta分析。两项研究报告了成人和儿童队列的独立结局，共产生23个分析队列。纳入文献中，13项研究（61.9%）为前瞻性临床试验（I期、II期和IIb期研究），8项研究（38.1%）为观察性研究（主要为回顾性或前瞻性真实世界队列）。研究涵盖多个地理区域，包括美国、欧洲、亚洲、加拿大和一项跨国试验。最常研究的MEK抑制剂为selumetinib（15项研究，71.4%），其他评估药物包括mirdametinib、trametinib、cobimetinib、tunlametinib和FCN-159。治疗方案主要为口服28天周期给药。影像学反应评估主要采用MRI，多数研究使用三维体积MRI分析靶PN。反应标准多数一致，部分缓解定义为肿瘤体积较基线减少≥20%，疾病进展为增加≥20%，疾病稳定为体积变化在±20%以内，总体上与神经纤维瘤病和神经鞘瘤病反应评估（REiNS）标准一致。18项研究（85.7%）报告了≥3级不良事件。

3.2 客观缓解率（ORR）
合并ORR为56%（95% CI 45–66；I² = 79.2%），表明相当比例的患者在接受MEK抑制剂治疗后出现可测量的肿瘤缩小。亚组分析显示，临床试验（ORR=61%；95% CI 49–73；I²=82.8%）与真实世界观察性队列（ORR=44%；95% CI 34–54；I²=56.2%）之间存在统计学显著差异（p=0.035）。按年龄分层，儿童患者合并ORR为58%（95% CI 45–70；I²=78.1%），成人队列为51%（95% CI 34–67；I²=83.7%），组间差异无统计学意义（p=0.407）。

3.3 疾病控制率（DCR）
合并DCR为96%（95% CI 91–98；I²=17%），表明大多数患者在接受MEK抑制剂治疗期间达到肿瘤反应或疾病稳定。亚组分析显示，临床试验（DCR=96%；95% CI 88–99；I²=10.4%）与真实世界队列（DCR=96%；95% CI 89–98；I²=0%）之间DCR估计值相似（p=0.82）。按年龄分层，儿童人群合并DCR为96%（95% CI 88–99；I²=0%），成人队列为95%（95% CI 78–99；I²=6.1%），组间差异无统计学意义（p=0.77），两组均显示持续高疾病控制率。

3.4 疾病进展率（DPR）
合并DPR为2%（95% CI 1–5；I²=0%），表明MEK抑制剂治疗期间肿瘤进展相对罕见。亚组分析显示，真实世界队列的进展率（DPR=4%；95% CI 1–11；I²=0%）略高于临床试验（DPR=4%；95% CI 0–5；I²=2.9%），但差异无统计学意义（p=0.22）。按年龄分层，儿童队列DPR为3%（95% CI 1–10；I²=0%），成人队列为1%（95% CI 0–4；I²=0%），差异无统计学意义（p=0.509），两组进展均不常见。

3.5 ≥3级不良事件（Grade ≥ 3 Adverse Events）
合并≥3级不良事件发生率为13%（95% CI 6–25；I²=51.9%），表明接受MEK抑制剂治疗的患者中严重治疗相关毒性仅发生在少数。亚组分析显示，临床试验中的合并发生率（14%；95% CI 6–31；I²=48.8%）与真实世界队列（10%；95% CI 1–48；I²=62.7%）相当（p=0.705）。按年龄分层，成人队列的合并≥3级不良事件发生率（23%；95% CI 4–66；I²=81%）高于儿童人群（10%；95% CI 3–26；I²=0%），但差异无统计学意义（p=0.275），两组整体严重不良事件发生率均较低。

3.6 偏倚风险与证据确定性评估
使用ROBINS-I工具评估偏倚风险，多数纳入研究被评为中等偏倚风险，数项回顾性或真实世界队列被评为严重偏倚风险，主要源于混杂和受试者选择。结局测量相关的偏倚普遍较低，反映了标准化体积MRI评估的使用，但偏离预期干预措施和不完整数据导致总体局限性。使用GRADE框架，ORR和≥3级不良事件的证据确定性评为低（受偏倚风险和异质性驱动），DCR和DPR评为中等（反映一致发现和低统计异质性）。

4 讨论
本系统评价与Meta分析显示，MEK抑制剂治疗NF1相关PN具有高疾病控制率（96%）和极低进展率（2%），表明在多种临床环境中对肿瘤稳定具有强烈且一致的效果。这些结果应在美国国家癌症研究所前瞻性自然史研究的背景下解读，该研究显示未经治疗的PN常持续生长且极少自发消退。尽管约半数患者（56%）观察到客观肿瘤反应，但提示MEK抑制剂的主要获益在于维持疾病稳定而非仅影像学肿瘤缩小。这些效应在临床试验和真实世界队列以及不同年龄组中一致，支持MEK抑制剂治疗的广泛适用性。≥3级不良事件发生率相对较低（13%），但研究间变异强调需持续评估长期安全性。总体而言，这些发现将MEK抑制剂定位为管理PN患者肿瘤生长的有效方法，解决了该人群未满足的关键需求。MEK抑制剂在PN中的治疗有效性密切关联于NF1中RAS–RAF–MEK–ERK信号通路的下游失调。研究结果提供了临床证据，表明该通路的药理抑制主要导致治疗期间肿瘤生长抑制而非持续肿瘤缩小。MEK抑制剂在NF1中作为靶向MAPK通路抑制的疾病修饰方法，旨在长期控制肿瘤进展而非仅缩小肿瘤。值得注意的是，主要临床获益在于疾病稳定而非单独肿瘤缩小，因PN常以进行性增大和累积性发病为特征。尽管儿童和成人肿瘤的生物学差异已有描述，但分析未显示两组间反应的统计学显著差异。临床试验人群与真实世界人群之间结局的一致性支持MEK抑制剂治疗的外部效度和普适性。安全性特征与既往报告一致，严重毒性事件在少数患者中发生，通常可通过剂量调整或暂时治疗中断处理。除影像学结局外，新兴证据表明MEK抑制剂治疗可能改善患者报告结局，包括疼痛、功能损害和健康相关生活质量。

4.1 局限性
多数纳入研究为非随机或单臂试验，导致整体偏倚风险为中至重度，限制因果推断。部分分析中存在显著异质性，尤其ORR和不良事件，可能反映研究设计、患者人群和结局评估方法的差异。反应标准和影像学方法的变异可能影响结局估计，尤其临床试验中体积MRI评估与部分研究采用的二维或线性测量之间的差异。多种MEK抑制剂纳入，尽管共享共同作用机制，但药物特异性疗效和毒性特征差异可能导致合并估计的异质性。单个药物研究数量有限，无法进行有意义的药物特异性亚组分析。重要临床变量如肿瘤大小、亚型、反应持久性和治疗停药率报告不一致，无法系统分析。多数研究报告治疗期间相对有限随访期的结局，无法稳健评估长期持久性。因不良事件（尤其低级别但不可耐受的毒性）导致的治疗停药未一致捕获。不良事件报告异质性，治疗相关与总体事件区分不一致，且低级别毒性报告有限。疾病控制和进展率的解释受缺乏标准化基线生长数据及PN异质性自然史的限制。最后，缺乏患者水平数据，无法调整重要临床协变量。

5 结论
MEK抑制剂与NF1相关PN患者的高疾病控制率和极低进展率相关，支持其作为该人群有效治疗策略的作用。尽管部分患者观察到客观肿瘤缩小，但主要临床获益是肿瘤生长的持久稳定，符合疾病修饰效应而非单纯细胞减灭活性。在多数PN显示进行性生长并导致累积性发病的疾病中，这一区别尤为相关。尽管有这些有希望的发现，但证据确定性仍受非随机和单臂研究主导的限制。未来需纳入标准化影像学和患者报告结局的前瞻性比较研究，以更充分定义MEK抑制在NF1中的长期疗效和临床获益。