综述：Exercise-CTSS-AD轴：一种理解阿尔茨海默病中运动诱导的神经保护作用的新框架

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《Metabolic Brain Disease》：The Exercise-CTSS-AD Axis: a novel framework for understanding exercise-induced neuroprotection in Alzheimer’s disease

【字体：大中小】 时间：2026年07月19日 来源：Metabolic Brain Disease 3.8

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　　摘要针对阿尔茨海默病中的β-淀粉样蛋白和tau蛋白的疾病修饰疗法一直未能取得成功，这凸显出亟需创新的治疗策略。在阿尔茨海默病中表达增强的溶酶体半胱天冬氨酸蛋白酶——组织蛋白酶S（CTSS）是一种“多方面干扰因子”，它将神经炎症、血脑屏障功能障碍以及β-淀粉样蛋白代谢紊乱联系在一起

摘要

针对阿尔茨海默病中的β-淀粉样蛋白和tau蛋白的疾病修饰疗法一直未能取得成功，这凸显出亟需创新的治疗策略。在阿尔茨海默病中表达增强的溶酶体半胱天冬氨酸蛋白酶——组织蛋白酶S（CTSS）是一种“多方面干扰因子”，它将神经炎症、血脑屏障功能障碍以及β-淀粉样蛋白代谢紊乱联系在一起。尽管运动已被证实是一种能够减轻阿尔茨海默病病理变化的非药物干预方法，但其多靶点分子机制至今仍不明确。在此，我们提出了“运动-CTSS-阿尔茨海默病轴”假说，认为运动通过协同的抗炎、抗衰老及代谢调节途径抑制CTSS，从而发挥神经保护作用。运动诱导的肌因子以及衰老细胞的清除可抑制CTSS的转录，而AMPK-TFEB轴的激活则能增强溶酶体功能，进而抑制CTSS的酶活性。这种全身性的CTSS抑制作用能够维持血脑屏障的完整性，减轻小胶质细胞引发的神经炎症，并通过减少β-淀粉样蛋白的产生并提高其清除率来恢复其稳态。我们的理论框架为运动所带来的多种益处提供了统一的分子解释，还将CTSS视为制定个性化运动方案的可用生物标志物，同时支持一种创新的联合策略：即“运动+低剂量CTSS抑制剂”作为阿尔茨海默病的疾病修饰疗法。

图表摘要

针对阿尔茨海默病中的β-淀粉样蛋白和tau蛋白的疾病修饰疗法一直未能取得成功，这凸显出亟需创新的治疗策略。在阿尔茨海默病中表达增强的溶酶体半胱天冬氨酸蛋白酶——组织蛋白酶S（CTSS）是一种“多方面干扰因子”，它将神经炎症、血脑屏障功能障碍以及β-淀粉样蛋白代谢紊乱联系在一起。尽管运动已被证实是一种能够减轻阿尔茨海默病病理变化的非药物干预方法，但其多靶点分子机制至今仍不明确。在此，我们提出了“运动-CTSS-阿尔茨海默病轴”假说，认为运动通过协同的抗炎、抗衰老及代谢调节途径抑制CTSS，从而发挥神经保护作用。运动诱导的肌因子以及衰老细胞的清除可抑制CTSS的转录，而AMPK-TFEB轴的激活则能增强溶酶体功能，进而抑制CTSS的酶活性。这种全身性的CTSS抑制作用能够维持血脑屏障的完整性，减轻小胶质细胞引发的神经炎症，并通过减少β-淀粉样蛋白的产生并提高其清除率来恢复其稳态。我们的理论框架为运动所带来的多种益处提供了统一的分子解释，还将CTSS视为制定个性化运动方案的可用生物标志物，同时支持一种创新的联合策略：即“运动+低剂量CTSS抑制剂”作为阿尔茨海默病的疾病修饰疗法。

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