《Ophthalmology and Therapy》：Predictive Modeling of Coronary Artery Disease Using Color Fundus Photography-Based Features of Retinal Vasculature
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引言：冠状动脉疾病（CAD）仍然是导致死亡的主要原因，当前的筛查方法有限。彩色眼底照相（CFP）在文献中已有探索，但大多基于关联性和探索性深度学习方法，且仅使用间接终点。在这项探索性研究中，研究人员首次旨在评估基于可解释CFP特征的预测能力与局限性，使用机器学
引言：冠状动脉疾病（CAD）仍然是导致死亡的主要原因，当前的筛查方法有限。彩色眼底照相（CFP）在文献中已有探索，但大多基于关联性和探索性深度学习方法，且仅使用间接终点。在这项探索性研究中，研究人员首次旨在评估基于可解释CFP特征的预测能力与局限性，使用机器学习方法并以同次就诊的冠状动脉造影（CA）结果作为终点。方法：接受CA的患者在同次就诊时进行CFP成像（Zeiss Clarus 500，Zeiss，Oberkochen，德国）。使用Gensini评分评估冠状动脉斑块负荷。使用AutoMorph提取视网膜特征。采用五折交叉验证训练和评估机器学习模型。Shapley加法解释（SHAP）值量化了特征重要性和交互作用。结果：在977名筛选患者中，评估了632名（1293只眼）。仅使用CFP特征达到了中等预测性能（受试者工作特征曲线下面积（AUROC）0.692）。将降维后的CFP特征添加到临床基线模型中持续提升了性能，最佳配置达到了AUROC 0.775、平均精确率（AP）0.752和Brier评分0.203。净重分类改善指数（NRI）/综合判别改善指数（IDI）分析支持了在年龄+性别和基本临床基线模型中的重分类改善，但在扩展临床基线模型中未观察到。SHAP分析显示，血管宽度、密度和迂曲度是CAD负荷的重要视网膜血管指标。交互作用分析揭示了非线性、年龄、性别和糖尿病依赖性效应。结论：CFP特征在临床基线基础上适度改善了CAD分类。研究人员的发现展示了CFP特征的潜力与局限性，并表明需要复杂建模、方法学改进和多模态方法以实现有价值的分类效能。
### 研究背景与问题
冠状动脉疾病（Coronary Artery Disease, CAD）是全球范围内导致死亡的首要原因，尽管在心血管疾病（Cardiovascular Diseases, CVD）领域取得了持续的科学与治疗进展，CAD的患病率仍因人口老龄化而持续上升。当前可用的非侵入性筛查手段存在局限性，例如辐射暴露、可及性受限及高成本；已有的风险评分（如Framingham风险评分、SCORE2或动脉粥样硬化性心血管疾病评分）和影像学技术往往高估CAD概率，导致不必要的冠状动脉造影（Coronary Angiography, CA）。彩色眼底照相（Color Fundus Photography, CFP）因其广泛可用性和技术简便性，被认为是大规模CAD筛查的潜在工具。然而，既往研究多基于关联性分析或探索性深度学习方法，且终点多为间接（如风险评分或冠状动脉钙化积分），缺乏同次就诊CA结果作为金标准。此外，深度学习模型缺乏可解释性，难以揭示预测驱动特征。因此，研究人员首次开展了一项基于机器学习（Machine Learning, ML）的探索性研究，旨在评估基于可解释CFP特征的预测能力与局限性，并检验这些特征是否包含超越临床变量的、关于当代CA衍生CAD状态的补充信息。该论文发表在《Ophthalmology and Therapy》。
### 关键技术方法
研究人员采用了一项横断面研究设计，样本队列来源于奥地利维也纳的Clinic Landstra?e心内科（861名接受CA的患者）及维也纳医科大学（Medical University of Vienna, MUV）骨科与创伤外科（116名健康对照），最终纳入632名参与者（1293只眼）。主要技术方法包括：（1）使用Zeiss Clarus 500超广角CFP成像，并手动确定黄斑和视盘中心点进行裁剪，生成标准化图像；（2）采用开源深度学习管道AutoMorph进行视网膜血管形态量化，提取血管形态特征（Vessel Morphometric Features, VMF）；（3）应用降维策略：包括基于F检验的单变量特征选择（保留前20个特征）以及基于主成分分析（Principal Component Analysis, PCA）的类别内降维（保留解释95%方差的成分）；（4）使用多种监督学习算法（如Ridge回归、ElasticNet、支持向量机、高斯过程、神经网络、树类方法等）进行模型训练，并采用五折交叉验证和超参数网格搜索优化；（5）通过Shapley加法解释（SHAP）量化特征重要性及其交互作用。
### 研究结果
**Model Comparison (Best Performing Models)**：仅基于CFP衍生VMF的模型表现出中等预测性能（AUROC 0.654–0.692），与仅使用年龄和性别的模型（AUROC 0.650）相当。基本临床信息（BsCl）和扩展临床信息（ExtCl）性能更强（AUROC 0.740和0.744，Brier评分约0.21）。将降维后的CFP特征（VMF-PCA）与临床基线结合持续提升了所有指标的性能：年龄+性别+VMF-PCA的AUROC从0.650提升至0.710；BsCl+VMF-PCA达到AUROC 0.765；ExtCl+VMF-PCA达到最高单模型性能（AUROC 0.775，BAcc 0.701，F1 0.692，AP 0.752，Brier 0.203）。集成建模仅带来边际提升（AUROC最高0.777）。
**Model Comparison (Averaged Models)**：所有非集成模型的平均性能显示，VMF单模态模型预测能力有限（AUROC 0.590–0.628），而加入原始VMF特征至临床基线有时会降低性能（如BsCl从0.686降至0.670），但降维后VMF特征一致提升了所有临床基线模型（BsCl+VMF-PCA平均AUROC 0.707，ExtCl+VMF-PCA平均AUROC 0.714）。
**Model Calibration and Variance**：校准分析显示，多模态模型在降维后Brier评分达到约0.20，相对于非信息基线（0.2498，CAD患病率48.4%）改善了约20%。临床基线模型校准良好（0.21–0.22），而原始VMF模型校准不佳（约0.25）。不同模型家族性能差异较大，Ridge回归和ElasticNet稳定且强，而树类方法对参数敏感。
**SHAP Analysis**：SHAP分析显示，高脂血症、性别、糖化血红蛋白（HbA1c）是最重要的预测特征，且在所有五折中一致出现。VMF特征如血管管径、血管密度和多种迂曲度指标也反复出现在重要特征中。高脂血症、高HbA1c、男性、年龄>65岁及糖尿病（DM）与CAD概率增加相关；较宽的动脉、较低的血管密度和较大的静脉迂曲度与较低CAD风险相关。依赖图分析揭示了非线性、阈值效应及与年龄、性别和DM的交互作用：例如，宽动脉的保护作用在女性中更强；年龄>65岁时女性SHAP值略高于男性；静脉迂曲度在男性中与风险增加相关；动脉分形维数主要反映微血管老化。
### 讨论与结论
讨论部分指出，这是首次使用同次就诊CA结果作为终点、基于可解释CFP特征进行CAD分类的综合性ML分析。研究发现，VMF特征在加入临床基线后提供了持续但适度的增量预测价值，而单独VMF能力有限。降维策略至关重要，原始VMF因高维度和高度共线性反而降低性能。净重分类改善指数（NRI）/综合判别改善指数（IDI）分析显示，在人口统计学和基本临床基线基础上添加VMF有正向重分类改善，但在扩展临床基线模型（含血液指标）中未观察到改善，且排除健康对照的探索性分析结果更混杂，提示在共病负担高的队列中增量价值有限。SHAP分析揭示的血管特征与既往研究一致，但交互作用强调了非线性关系、阈值效应及性别/糖尿病特异性影响的重要性。研究局限性包括缺乏外部验证集、样本量相对较小、横断面设计无法推断时间进程、AutoMorph在部分图像中视盘检测失败导致特征缺失等。研究结论翻译如下：**结论**：本研究工作勾勒了基于CFP的视网膜指标在CAD预测中的潜力与局限性。研究人员的发现显示，VMF在加入临床基线后具有一致且可重复的增量预测价值。最佳设置下的AUC约为0.777，但相对于基线的绝对性能提升总体有限。NRI/IDI分析表明在人口统计学和BsCl基线基础上存在获益，但在ExtCl基础上无。然而，预测性能的持续提升令人鼓舞，因为它强调了视网膜及其微血管在CVD预测中的潜力。此外，交互作用分析显示，非线性模式、阈值效应以及性别或DM相关效应似乎影响预测价值，需进一步研究。这表明视网膜生物标志物可能无法孤立分析，因为它们反映了复杂的血管过程，这些复杂性需要在预测建模中得到充分处理。
