《Ophthalmology and Therapy》：Improvement in Visual-Tasking Daily Living Activities and Work Productivity in Patients with Dry Eye Disease: Integrated Analysis of COMET Studies
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干眼病(dry eye disease, DED)症状可损害日常生活活动(activities of daily living, ADLs)与工作生产力(work productivity, WP)。此项对2b期COMET-1(NCT04498182)、3期C
干眼病(dry eye disease, DED)症状可损害日常生活活动(activities of daily living, ADLs)与工作生产力(work productivity, WP)。此项对2b期COMET-1(NCT04498182)、3期COMET-2(NCT05285644)与COMET-3(NCT05360966)研究的术后整合分析，探讨了近期获批用于治疗DED体征与症状的acoltremon眼用溶液0.003%(ACO [Tryptyr?])对视觉任务ADLs与WP的有效性。这些随机、双盲、赋形剂(vehicle, VEH)对照研究设计相似且入选标准一致，纳入年龄≥30岁、具备预设DED体征与症状的成人。患者按1:1随机分配至双眼每日两次接受ACO或VEH，疗程为84(COMET-1)或90(COMET-2与COMET-3)天。DED症状干扰视觉任务ADLs与WP的程度通过视觉模拟量表(visual analog scales, VAS; 0–100 mm)评估。ADL/WP与干眼症状评估(Symptom Assessment iN Dry Eye, SANDE)问卷及安全性评估于第1、14、28及84/90天收集。最小二乘(least-squares, LS)均值自基线变化(change from baseline, CFB)与应答者分析分别采用协方差分析与Cochran–Mantel–Haenszel检验进行分析。研究人员观察到ACO(n=584)相较于VEH(n=595)在第14至84/90天的电子设备使用能力(第14天，?4.4 [P=0.0016]；第28天，?5.4 [P=0.0002]；第84/90天，?3.4 [P=0.0378])、视觉任务综合评分(第14天，?3.7 [P=0.0023]；第28天，?4.2 [P=0.0012]；第84/90天，?3.1 [P=0.0307])及WP(第14天，?4.4 [P=0.0104]；第28天，?5.4 [P=0.0028]；第84/90天，?4.4 [P=0.0229])的LS均值CFB差异均呈正向治疗效果。支持所观察CFB降低有意义性的应答者分析倾向于ACO。发生率>1.5%的唯一眼部治疗期不良事件是滴药部位烧灼或刺痛(ACO，50.2% [97.6%轻度]；VEH，3.2% [100%轻度])。这些探索性数据表明，ACO与视觉任务ADLs及WP的快速且持续改善相关。试验注册：COMET-1，NCT04498182；COMET-2，NCT05285644；COMET-3，NCT05360966。
研究背景方面，干眼病(dry eye disease, DED)被定义为以泪膜稳态丧失和/或眼表为特征的多因素症状性疾病，其中泪膜不稳定与高渗透压、眼表炎症与损伤及神经感觉异常为病因学因素。美国估计有超过3800万人受累，其患病率因年龄及广泛使用数字设备等风险因素而上升，这些因素会负面改变瞬目动力学与泪膜稳定性。DED的一系列症状包括干涩、不适、刺激、疼痛与视觉干扰，可导致日常生活活动(activities of daily living, ADLs)与工作生产力(work productivity, WP)的重大损害。患者常报告在进行需要持续视觉聚焦的任务（如电子设备使用、阅读、书写与驾驶）时存在困难，且疾病越严重影响越大。这些负面影响延伸至职业领域，DED对WP的干扰程度与类风湿关节炎及纤维肌痛相当，严重DED可与抑郁症相当。此外，DED可导致缺勤、在岗低效及更多医疗资源利用，产生更高医疗成本，美国仅生产力损失在2011年估计达550亿美元。目前虽有多种处方产品可用于治疗DED体征与症状，但其减轻DED对ADLs与WP负担的有效性在同行评审文献中尚未得到充分表征。因此，研究人员开展此项对COMET-1、COMET-2与COMET-3研究的整合分析，以探讨近期获批的acoltremon眼用溶液0.003%(ACO [Tryptyr?]，活性成分曾称AR-15512)这一强效高选择性瞬时受体电位褪黑素8(transient receptor potential melastatin 8, TRPM8)通道激动剂对视觉任务ADLs与WP的潜在有效性。研究人员得出ACO自第14天起即带来快速、持续且在统计学上显著的视觉任务ADLs与WP改善，直至第84/90天仍维持显著或数值上的优势，且症状改善与功能结局减少之间存在中度相关性。此项发现为ACO作为DED体征与症状的有效治疗选择提供了独特见解与进一步支持，论文发表于《Ophthalmology and Therapy》。
为开展研究，研究人员采用的关键技术方法包括：对三项随机、多中心、赋形剂(vehicle, VEH)对照、双盲的COMET-1（2b期）、COMET-2与COMET-3（均为3期）研究数据进行术后整合分析，样本队列来源于这三项研究中符合相同入选标准（年龄≥30岁、有DED既往诊断、预设DED体征与症状等）并被随机分配至ACO 0.003%组（n=584）或VEH组（n=595）的患者；采用视觉模拟量表(visual analog scale, VAS; 0–100 mm)评估DED症状干扰视觉任务ADLs（驾驶、阅读书籍杂志报纸、阅读食品标签、使用电子设备、看电视五项衍生视觉任务综合评分）与WP的程度，同时采用干眼症状评估(Symptom Assessment iN Dry Eye, SANDE)问卷评估症状；疗效分析基于意向治疗人群，采用协方差分析调整相应基线值与研究中心效应以评估最小二乘(least-squares, LS)均值自基线变化(change from baseline, CFB)，采用Cochran–Mantel–Haenszel检验按研究分层进行应答者分析（评估达到≥30%至≥70%评分降低的患者比例），并采用皮尔逊相关分析关联SANDE评分CFB与ADL问卷评分CFB；安全性评估包括不良事件、矫正视力、裂隙灯生物显微镜、眼压与散瞳眼底检查，涵盖所有接受至少一剂研究药物的患者。
研究结果部分保留小标题如下：
Patient Disposition, Demographics, and Baseline Characteristics
整合数据集包括来自COMET-1、COMET-2与COMET-3的1179例患者，ACO组584例，VEH组595例。两组基线人口学特征均衡，大多数为女性（74.6%），平均年龄约61.5岁，ACO组与VEH组平均全球SANDE评分分别为73.77与73.52，符合中重度DED症状。基线视觉任务ADLs反映中度负担，WP基线值ACO组46.1 mm、VEH组47.7 mm，抑郁感受评分较低（ACO组27.5 mm、VEH组29.8 mm）。
Efficacy
在所有视觉任务ADL-VAS与WP-VAS反应中，ACO在各时间点均较VEH有更大的LS均值CFB评分降低。四项五项视觉任务相关测量（驾驶、阅读食品标签、使用电子设备、看电视）、视觉任务综合评分与WP在第14天的LS均值CFB差异均显著利于ACO（所有P≤0.0211）；第28天所有五项视觉任务相关测量、综合评分与WP的改善均显著利于ACO（所有P≤0.0232）；第84/90天阅读食品标签、使用电子设备、综合评分与WP仍显示显著改善（所有P≤0.0378）。以最常受损的电子设备使用、WP及综合评分为焦点，ACO较VEH在电子设备的第14天（LS均值CFB ?9.4 vs ?5.0；P=0.0016）、第28天（?12.2 vs ?6.9；P=0.0002）、第84/90天（?17.6 vs ?14.2；P=0.0378），综合评分第14天（?8.9 vs ?5.2；P=0.0023）、第28天（?11.2 vs ?7.0；P=0.0012）、第84/90天（?16.9 vs ?13.8；P=0.0307），WP第14天（?7.7 vs ?3.2；P=0.0104）、第28天（?9.6 vs ?4.2；P=0.0028）、第84/90天（?16.0 vs ?11.6；P=0.0229）均具显著更大降低。应答者分析中，ACO组较VEH组在第14天起四项五项视觉任务测量、综合评分与WP达到≥30%降低的患者比例更高，第28天所有测量均如此，第28与84/90天所有项目在≥30%至≥70%阈值均有数值差异倾向ACO，电子设备使用与WP在最一致稳健发现中于所有访视达到≥30%或≥40%降低的患者比例显著更高（所有P≤0.0435）。相关分析显示全球SANDE评分CFB与电子设备使用、综合评分、WP的VAS评分CFB间存中度相关，随时间强化，第84/90天相关最高（电子设备使用r=0.5200，综合评分r=0.5622，WP r=0.4532），凸显DED症状减少与ADL干扰降低的正向一致性。
Safety
ACO耐受良好，绝大多数治疗期不良事件(treatment-emergent adverse events, TEAEs)为轻度。滴药部位疼痛（烧灼或刺痛）在ACO组293/584例（50.2%）、VEH组19/595例（3.2%）报告，ACO组多数（97.6%）为轻度；ACO组报告两例严重TEAE（一例角膜活体染料染色、一例滴药部位疼痛），VEH组无；因AE停药在ACO组10/584例（1.7%）、VEH组10/595例（1.7%），4例ACO患者因滴药部位烧灼或刺痛停药；总停药率ACO组7.5%、VEH组7.9%相近；除AE外最常见停药原因为撤回同意（ACO组1.7%、VEH组1.8%）；矫正视力、裂隙灯、眼压、散瞳眼底无临床意义变化。
讨论部分总结：研究人员指出DED患者症状导致生活质量(quality of life, QoL)重大损害，包括日常视觉任务能力与WP受损，中重度DED对QoL影响可比心绞痛或髋骨折。各COMET研究及本整合人群中ACO自第7或14天起基于SANDE等评分一致减少DED症状。本术后整合分析探讨ACO对患者QoL关键要素（视觉任务ADLs与WP）的潜在治疗获益，发现ACO较VEH带来渐进具临床意义改善，第14天检出，第28天所有评分显著利于ACO，3个月维持显著或数值差异；研究人群DEP症状致抑郁VAS评分低，但“感到抑郁”解读变异大且未引导，建议后续详究；聚焦最常见负担重的ADLs（电子设备使用、五项综合视觉任务、WP），ACO在这些结局第14天即有显著更大LS均值CFB降低并持续至84/90天，WP项约三分之一选不适用（反映均值约61.5岁可能退休）但应答数仍稳健（每时间点每臂≥321例）且变化幅度与治疗差异同电子设备及综合评分可比。因无量化VAS评分绝对变化临床意义的验证指标而行应答者分析（≥30%至≥70%阈值），发现自第14至84/90天越来越多患者达电子设备使用、综合评分、WP的≥30%乃至更高降低，最大治疗差异在第28天，第84/90天与赋形剂分离较小可能反映问题高度主观性，结果显示患者自治疗1月起即在日常活动获实质DED干扰减少与更深降低，快速显著ADLs与WP改善或促长期治疗依从。功能改善与COMET研究报道症状减少一致；相关分析合并两治疗组数据以探症状改善与ADL负担减少关系（无关治疗分配），发现全球SANDE变化与ADL-VAS及WP-VAS变化在各时间点存中度相关，系数随时间强化，提示更大症状改善伴QoL有意义获益（通过减少DED日常影响）。虽有多种DED处方药，其对ADLs与WP负担减轻有效性未充分表征，近期少数研究报不同治疗策略改善阅读速度等，本探索性发现来自超1100例中重度DED患者整合三项VEH对照随机多中心研究，示ACO对患者QoL的正向获益，电子使用、整体视觉任务与WP显著改善因功能视力对现代生活与个体表现及QoL重要而值得注意。本研究局限为属术后分析（原COMET研究非设计统计检验ACO对ADLs与WP影响），数据为探索性应描述解读；限于3个月不清楚延长治疗是否续受益；7项问卷简短聚焦限ADLs与WP细节捕获防额外分析；多变量影响WP与抑郁未控或增响应异质性限领域推广性，视觉任务ADL与WP发现应视为假设生成并谨慎解读；所用ADL问卷专为直接评估DED症状对常被引功能域影响且与支付方关注现实负担相关但未正式验证，未来可用验证问卷（如NEI VFQ-25、OSDI、SPEED）深化见解。
研究结论部分翻译：在已建立的ACO疗效谱基础上，三项COMET研究收集的术后整合分析显示ACO对视觉任务相关ADLs与WP具快速、一致且临床有意义的改善。这些发现提供独特见解并进一步支持ACO作为DED体征与症状的有效治疗选择。试验注册：COMET-1，NCT04498182；COMET-2，NCT05285644；COMET-3，NCT05360966。
