腰椎管狭窄症患者发生米罗加巴林相关药物不良反应后的临床结局：MiroTAS研究的Post Hoc分析

《Pain and Therapy》：Clinical Outcomes after Onset of Mirogabalin-Related Adverse Drug Reactions in Patients with Lumbar Spinal Stenosis: Post Hoc Analysis of the MiroTAS Study

　　

摘要
引言MiroTAS研究证明了米罗加巴林（mirogabalin）对腰椎管狭窄症（LSS）患者的镇痛效果和安全性；然而，米罗加巴林相关药物不良反应（mrADRs）是否影响临床病程、治疗持续或依从性仍不明确。研究人员检查了mrADR发生后的恢复结局和治疗状态，以及米罗加巴林的镇痛效果是否与LSS和腿部疼痛持续时间相关。
方法本项为期12周的随机对照MiroTAS研究的Post Hoc分析，按严重程度和结局总结了mrADRs（头晕、嗜睡、外周性水肿和水肿）。使用Spearman等级相关检验了腿部疼痛变化与LSS及腿部疼痛持续时间之间的相关性。
结果分析了改良意向治疗集（modified intention-to-treat set）中214例患者（米罗加巴林加用组：110例；非甾体抗炎药单用组：104例）和安全性分析集中216例患者（分别为110例和106例）的数据。关于mrADRs，27/33例头晕、25/35例嗜睡、3/6例外周性水肿和2/2例水肿事件恢复或改善。头晕和嗜睡的中位恢复时间分别为8.0天和33.5天。即使未调整剂量，大多数患者的头晕和嗜睡也恢复或改善，且剂量减少后恢复比例更高。多数中度头晕或嗜睡事件（分别占80.0%和85.7%）恢复或改善。在米罗加巴林加用组中，Spearman等级相关系数显示腿部疼痛视觉模拟量表（VAS）评分从基线至第12周的变化与LSS持续时间呈弱正相关（P=0.0269），而与腿部疼痛持续时间无相关性。
结论研究人员的数据表明，在密切监测下，头晕和嗜睡通常是可控的，大多数事件在发生后恢复或改善。米罗加巴林的镇痛效果与LSS持续时间弱相关，与腿部疼痛持续时间无关。然而，这是一项Post Hoc分析；鉴于样本量和统计功效有限，需要进一步研究。
临床试验注册日本临床试验注册中心（Japan Registry of Clinical Trials，jRCTs021200007）。

**论文解读：米罗加巴林相关药物不良反应在腰椎管狭窄症患者中的临床结局——MiroTAS研究Post Hoc分析**

**研究背景与问题**
腰椎管狭窄症（LSS）是因腰椎椎管因年龄相关性退变（椎间盘、骨及黄韧带肥厚/突出）而狭窄，导致马尾神经及神经根慢性压迫，进而引发脱髓鞘和轴索变性，产生外周神经病理性疼痛（包括腿部疼痛）及步态障碍的常见脊柱疾病。日本骨科协会指南未明确推荐LSS相关神经病理性疼痛的手术或保守治疗（包括药物治疗）选择。在临床实践中，非甾体抗炎药（NSAIDs）及其与加巴喷丁类药物（如普瑞巴林、米罗加巴林）的联合用药在日本广泛使用。米罗加巴林（mirogabalin）是一种口服加巴喷丁类药物，为电压门控钙通道α₂δ亚基的选择性配体，基于多项III期临床试验结果在日本获批用于治疗神经病理性疼痛。MiroTAS研究显示，在LSS所致神经病理性疼痛患者中，加用米罗加巴林联合NSAIDs治疗相比单用NSAIDs可更大程度改善腿部疼痛和生活质量。然而，米罗加巴林相关药物不良反应（mrADRs），如头晕、嗜睡、外周性水肿和水肿，频繁报告。因此，临床需平衡疗效与安全性，并维持连续治疗。近期MiroTAS研究的Post Hoc分析阐明了mrADRs的发作时间及影响安全性和疗效的因素，但关于mrADR发生后是否应继续治疗及结局是否因严重程度而异的问题仍未解决。此外，米罗加巴林的镇痛效果是否随LSS和腿部疼痛持续时间而变化仍不明确。本研究旨在检查代表性mrADRs发生后的结局（恢复、改善、未恢复）及治疗状态（剂量不变、减量、中断、停药），并分析镇痛效果与疾病及疼痛持续时间的关系。

**研究设计与方法**
本研究为MiroTAS研究（一项为期12周、随机、开放、平行组研究，2020年6月至2021年10月在日本32个研究中心进行）的Post Hoc分析。MiroTAS研究纳入年龄≥20岁、医生诊断神经根型LSS至少3个月、持续使用NSAIDs≥4周且剂量不变、腿部疼痛视觉模拟量表（VAS）评分≥40 mm的患者。排除标准见原报告。患者按1:1随机分配至米罗加巴林加用组（加用NSAIDs）或NSAIDs单用组。米罗加巴林起始剂量为5 mg每日两次（BID），第1–2周，随后10 mg BID第3–4周，第5周起根据耐受性维持10 mg BID或增至15 mg BID；肌酐清除率30至<60 mL/min者剂量减半。NSAIDs按日本说明书给药，研究期间不允许调整剂量。主要分析采用改良意向治疗集（modified intention-to-treat set，mITT）和安全性分析集。本Post Hoc分析评估了mrADRs（头晕、嗜睡、外周性水肿、水肿）的持续时间、结局、治疗状态及严重程度；并采用Spearman等级相关分析腿部疼痛VAS评分变化与LSS及腿部疼痛持续时间的相关性。统计显著性设为双侧5%，使用SAS 9.4软件。

**主要结果**
**患者特征**：mITT集共214例（米罗加巴林加用组110例，NSAIDs单用组104例），安全性分析集216例（米罗加巴林加用组110例，NSAIDs单用组106例）。两组基线特征相似：平均年龄67.8 vs 70.9岁；女性比例54.5% vs 49.0%；平均肌酐清除率81.5 vs 70.7 mL/min；平均VAS评分63.8 vs 62.8 mm。

**mrADR频率与持续时间**：共发生33例头晕、35例嗜睡、6例外周性水肿、2例水肿。分别有27例（81.8%）头晕、25例（71.4%）嗜睡、3例（50.0%）外周性水肿、2例（100.0%）水肿恢复或改善。头晕最常见持续时间为1–10天；嗜睡最常见持续时间为1–10天和61–70天。头晕和嗜睡的中位恢复时间分别为8.0天（四分位距2.0–20.5天）和33.5天（14.0–62.0天）。

**mrADR结局、治疗状态与严重程度**：头晕事件中，20例（60.6%）恢复、7例（21.2%）改善、6例（18.2%）未恢复；嗜睡事件中，18例（51.4%）恢复、7例（20.0%）改善、10例（28.6%）未恢复。头晕发生后，剂量不变组76.2%（16/21）恢复或改善，剂量减量组88.9%（8/9）恢复或改善；嗜睡发生后，剂量不变组70.8%（17/24）恢复或改善，剂量减量组75.0%（6/8）恢复或改善。轻度和中度头晕/嗜睡在结局上无显著差异；中度头晕事件中80.0%（4/5）恢复，中度嗜睡事件中85.7%（6/7）恢复或改善。轻度头晕/嗜睡中最常采取剂量不变处理（分别占75.0%和82.1%）；中度头晕则以减量（60.0%）、中断（20.0%）、停药（20.0%）为主，中度嗜睡中减量（42.9%）和停药（28.6%）多于剂量不变（14.3%）。

**腿部疼痛VAS评分与LSS及腿部疼痛持续时间的关系**：两组中，LSS持续时间与腿部疼痛VAS评分从基线至第12周的变化呈弱正相关（米罗加巴林加用组：n=85，r=0.2401，P=0.0269；NSAIDs单用组：n=75，r=0.3078，P=0.0072）。腿部疼痛持续时间与VAS评分变化仅在NSAIDs单用组呈弱正相关（r=0.2515，P=0.0295），米罗加巴林加用组无显著相关性（r=0.1835，P=0.0928）。

**讨论与结论**
本Post Hoc分析首次详细阐明了米罗加巴林所致头晕和嗜睡在LSS患者中的持续时间、结局及治疗状态。与既往普瑞巴林研究仅报告汇总统计量不同，本研究提供了更细致的证据。结果显示，大多数头晕事件在1–10天内恢复，而嗜睡恢复时间分布更广（1–10天或61–70天）。即使不调整剂量，头晕和嗜睡多数恢复或改善，且减量后恢复比例更高，结局不因严重程度而异。这表明，当出现轻中度mrADRs时，可能无需立即停药，可在密切监测下继续治疗或调整剂量。对于外周性水肿和水肿，因事件数有限，需进一步评估。此外，米罗加巴林加用NSAIDs的镇痛效果与LSS持续时间弱相关，与腿部疼痛持续时间无关，提示对于NSAIDs单用疗效不佳的患者，无论病程长短，米罗加巴林可能具有一致的镇痛作用。研究局限性包括：mrADR记录日期可能与实际发生时间存在偏差；复发性不良事件报告缺乏统一指导；仅详细分析了头晕和嗜睡；研究人群仅限于LSS患者，外推性有限。结论认为，在密切监测下，最常见的mrADRs（头晕和嗜睡）通常是可控的，大多数事件在发生后恢复或改善。米罗加巴林加用治疗的镇痛效果与LSS持续时间弱相关，与腿部疼痛持续时间无关，提示其在NSAIDs单用疗效不足的患者中可能具有一致疗效。然而，鉴于本项Post Hoc分析的样本量和统计功效有限，需进一步研究以得出确证结论。