《Pediatric Surgery International》：ARM in ARM? Investigating the co-occurrence of anorectal malformations and labioscrotal anomalies
肛门直肠畸形（ARMs）已知与其他缺陷相关，但尚无证据探讨ARMs与源自阴唇阴囊皱襞的结构异常的共同发生。研究人员进行了一项系统综述（Prospero：CRD420251013945），旨在探讨ARMs与阴唇阴囊异常（LSAs）同时出现时的相关性和模式。检索共识别出1642篇文章。经过摘要筛选，评估了344篇全文，其中144篇符合纳入标准。这些报告总共涉及319例同时患有ARM和LSA的个体。患有复杂ARM的个体中，其ARM相关的LSA比例最高——其中58.4%仅与单一LSA相关。对于“高位”和“低位”ARM，分别有66.0%和77.0%的病例与单一LSA相关。由于报告各类型ARM患病率的数据缺乏LSA的信息，因此根据ARM类型预测LSA存在的潜力有限。尽管如此，本综述表明ARMs与LSAs之间存在频繁关联，这此前未被描述过。该证据强调了在任何类型ARM患者中进行早期筛查和及时管理LSA的重要性，并需要小儿外科医生、泌尿科医生及其他临床医生之间的密切协作。
**引言**
肛门直肠畸形（ARMs）是一组肛门和直肠的先天性缺陷谱，范围从肛门狭窄到严重的解剖异常，如持续性泄殖腔。通常，它们可能伴有其他异常，包括阴唇阴囊异常（LSAs）。ARMs与某些其他特定解剖缺陷的关联已得到充分证实[1]。早期研究报告称，49.4%至71.0%的婴儿存在与ARM相关的其他异常[1,2,3]。使用更新的Krickenbeck标准[4]的更近期队列研究表明，该比率更高；Oh等人发现，460名ARM患者中有65.0%（n=299）至少存在一种相关缺陷，而59.6%（n=274）存在重大异常[5]。这些研究大多考虑了泌尿生殖系统异常与ARMs的关联[6,7]，因此，对此类表现的婴儿的管理方法已经确立[8]。然而，针对ARM相关的泌尿生殖系统异常婴儿的既定管理方法，尚未将大阴唇和阴囊与泌尿生殖系统其余部分不同的胚胎学起源视为需要不同管理方法的潜在来源。
“阴唇阴囊（Labioscrotal）”指的是一种双潜能胚胎结构，在遗传男性中发育为阴囊，在遗传女性中发育为大阴唇[9]。它与泌尿生殖系统其余部分的胚胎学起源不同[9,10,11,12]；发育过程的异常会导致特定于阴囊和阴唇结构的解剖异常。尽管目前尚无分类或系统命名法来描述这些LSAs，但已有多种影响阴唇阴囊皱襞衍生结构的解剖畸形被报道[13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29]。这些包括：阴囊对裂、异位阴囊、副阴囊、半阴囊、阴茎阴囊融合、阴茎阴囊转位、阴囊缝异常、阴囊裂、半阴囊/阴囊发育不全/发育不良、近端尿道下裂、阴唇发育不全、阴唇肥大、阴唇融合和副阴唇皱襞[29,30]；补充表1简要总结了这些LSAs的解剖结构和理论上的胚胎学基础。由于LSAs与泌尿生殖系统其余部分的胚胎学起源不同，它们可能由与泌尿生殖系统其余部分不同发病机制的异常引起。
一项最近的多国研究发现ARMs的汇总患病率为每10,000例活产儿中有3.26例[30]。关于LSAs的发生率，对于如何描述和诊断它们缺乏共识，这意味着关于其作为孤立缺陷的发生率的数据非常少。因此，ARM和LSA的共同出现在现有文献中似乎完全缺失也就不足为奇了。由于更严重的ARM预后较差[31,32,33]，并且更常与其他先天性缺陷相关[1,5,33]，逻辑上的结论是假设ARMs与LSAs之间可能存在的任何关系也是如此。然而，数据的缺乏意味着这远未得到证实。
本综述旨在验证ARMs与LSAs作为一个独特缺陷组之间是否存在这种关系，探讨可能的胚胎学关联和表现模式。此外，还考虑了各种ARM-LSA关联的临床意义，特别是对表现为ARM的新生儿进行早期LSA筛查的重要性、这些患者的短期和长期后果及管理，以及不同医学学科之间密切协作的必要性。
**材料与方法**
制定了一项检索策略（Prospero：CRD420251013945）用于查询各种数据库，该策略考虑到了目前尚无针对LSAs的MeSH术语（作者用于ARMs和LSAs的检索词见补充表2）。检索了MEDLINE、Embase、Cochrane、CINAHL Plus EBSCO和ProQuest，未对出版日期设限。检索于2024年4月15日至2024年4月16日进行。对纳入研究的参考文献进行前向和后向追踪，直至数据整合阶段（2025年7月17日）。我们联系了所有未提供个体特异性数据的队列研究的作者，以获取关于每位患者缺陷的更多信息。在范围检索中通过电子方式识别但仅能获取纸质副本的期刊，也进行了手工检索。
使用Clarivate EndNote Online合并和存储文献检索结果[34]。论文由两位独立评审员（PS和MR）进行筛选，任何分歧通过与IJ1和IJ2讨论解决。如果研究提供了特定ARM和特定LSA共同发生的数据实例，例如肛门狭窄伴阴囊对裂，则予以纳入。包括外文文章；必要时使用翻译人员和翻译软件。由于不限制出版日期，只要提供了足够的解剖学描述以识别特定的ARM和特定的LSA，就可以纳入使用过时术语的报告。如果会议摘要或壁报展示的可用文本中包含相关信息，则将其作为全文纳入；努力确认从这些资料中获得的数据未在全文报告中重复，例如检查具有相同作者的多条记录确实是报告独立病例。
如果论文符合以下情况则予以排除：报告“肛门直肠畸形”但未提供畸形类型的进一步细节；报告尿道下裂与ARM共同发生但未指定尿道下裂类型；报告肛门前置作为ARM（无其他缺陷）；报告获得性ARM-LSA；或报告外生殖器缺陷但未提供进一步细节。
从符合条件的研究中提取的数据包括：患者的遗传性别（在外生殖器模糊的情况下，表型性别并不总是明确）、ARM类型和诊断的LSA类型。使用Microsoft Excel[35]将数据制成表格（表2、3和4）。
ARM类型提供了列标题（使用Krickenbeck命名法[4]）；额外的ARM标题包括“直肠膀胱颈瘘”、“未明确的直肠尿道瘘”和“未明确的ARM”（后者指有足够细节确认缺陷为ARM，但不足以分配特定标签的病例）。LSA类型提供了行标题；这些标题基于文献检索中使用的术语（补充表2）。记录了每种类型ARM的总病例数，以及每种类型ARM识别的LSA总数（同一患者的ARM可能关联多个LSA）。
Krickenbeck分类中的广泛类别以及ARM-LSA的罕见性意味着ARM-LSA共同发生的病例太少，无法通过每种ARM类型独立提出模式。因此，将ARMs分为“低位”、“高位”和“复杂”组，以产生更大的个体亚组，其数据可以进行更有力的分析。虽然以这种方式组合分类系统并不理想，但作者认为，更强健的统计分析带来的益处超过了这种不利之处。
这种必要的分组基于ARMs的历史分类[36,37,38]；“低位”和“高位”指的是瘘管/缺陷相对于肛提肌的水平，后者被认为更严重。“复杂”用于区分诸如泄殖腔、袋状结肠、H型瘘管和“无瘘管”等缺陷，这些缺陷更严重，需要更多的干预。分配给每组ARM的类型见表1。描述有LSA但被归类为“未明确的ARM”或“其他”的病例，为了完整性进行了记录，但未包含在“低位”/“高位”/复杂分组中，也未包含在后续数据分析中。
**表1 基于严重程度的ARM分组**
（此处表格内容省略，但总结为：复杂组包含泄殖腔、袋状结肠、H型瘘管、无瘘管；高位组包含直肠膀胱颈瘘、直肠尿道瘘（前列腺部/球部）、直肠阴道瘘、直肠前庭瘘；低位组包含会阴瘘（皮肤瘘）、直肠前庭瘘、肛门狭窄、肛门隔膜）
**结果**
**文献检索**
数据库检索及后续筛选的结果以PRISMA-style流程图显示（图1）[39]。来自五个数据库的检索共产生1604篇文章。识别并排除了375篇重复文献；16篇文章因其全文无法获取且摘要中无足够信息进行分析而被排除。文献检索后又识别出37条记录。总共筛选了1250篇摘要，其中144篇符合纳入标准。
**数据提取**
从144篇可接受的全文记录中，识别出319例ARM与一个或多个LSA共同发生的个体（表2）；其中261例为遗传男性，58例为遗传女性。在男性中，ARM与一个或多个LSA共同发生的个体病例最高发生率见于会阴（皮肤）瘘（n=40）。在女性中，ARM与一个或多个LSA共同发生的个体病例最高发生率见于泄殖腔，共26例患者。
**表2 所有ARM-LSA共同发生病例**
（此处表格内容省略，但总结为：复杂组中，泄殖腔最常见（n=55），其次是无瘘管（n=53）；高位组中，直肠膀胱颈瘘最常见（n=49）；低位组中，会阴瘘最常见（n=40）。在LSA方面，男性中阴囊对裂最常见（n=103），女性中阴唇融合最常见（n=21）。）
**图1 PRISMA-style流程图**
（示意图描述：文献检索和筛选过程的流程图）
**男性**
在遗传男性中（表3），没有直肠阴道瘘与LSA共同发生的病例，也没有阴囊裂、阴唇发育不全或阴唇融合与ARM相关的病例。值得注意的是，男性中有31例“其他”ARM与LSA相关的独立病例，其中大多数是直肠-或肛门-阴囊瘘；有9例直肠-或肛门-阴囊瘘来自一个病例系列[40]。
**表3 男性ARM-LSA共同发生病例**
（此处表格内容省略，显示男性中最常见的ARM-LSA组合是：直肠膀胱颈瘘伴阴囊对裂（n=32）；会阴瘘伴阴囊对裂（n=20）；无瘘管伴阴茎阴囊转位（n=18）。）
**女性**
在遗传女性中（表4），没有直肠尿道瘘（任何类型）或直肠膀胱颈瘘与LSA相关的病例。阴囊异常在遗传女性中非常罕见。每种类型的阴唇异常（阴唇发育不全、阴唇肥大、阴唇融合、副阴唇皱襞）至少有一次与ARM共同发生的实例。
**表4 女性ARM-LSA共同发生病例**
（此处表格内容省略，显示女性中最常见的ARM-LSA组合是：泄殖腔伴阴唇融合（n=14）；无瘘管伴阴唇融合（n=5）；泄殖腔伴阴唇发育不全（n=4）。）
**进一步分析**
合并了男性和女性的数据，计算了每种ARM类型相关的患者总数和关联的LSA总数。为了识别和比较哪种ARM类型倾向于在同一患者中具有多个共同发生的LSA，将具有特定ARM类型的患者数（所有患者至少有一个LSA）计算为针对同一种ARM类型发现的所有ARM-LSA关联总数的比例（表2）。这表明“无瘘管”相对于其患者数具有最多的LSA关联：47.2%的“无瘘管”个体仅有一个与ARM相关的LSA。患者数与关联数之间差异最小的ARM是直肠阴道瘘，每位患者仅有一个与ARM相关的LSA（=100.0%）。
对所有ARM类型采用此方法，然后根据ARM严重程度分组（“低位”/“高位”/复杂，表1）进行平均。这些计算排除了“其他”和“未明确的ARM”数据集，因为无法验证这些患者的ARM水平。图2显示，复杂ARM病例中与多个LSA相关的比例（=41.6%）高于高位ARM病例（=34.0%），而高位ARM病例本身的比例又高于低位ARM病例（=23.0%）。从与单一ARM相关的角度来看，图2显示，随着ARM严重程度的增加，仅与单一LSA相关的ARM比例下降。为进一步说明这一趋势，请参见补充图1。
**图2 与单个 vs. 多个LSA相关的ARM病例比例（“低位”、“高位”、复杂ARM）**
（示意图描述：条形图显示，随着ARM严重程度增加，与多个LSA相关的病例比例增加；与单个LSA相关的病例比例减少。）
**讨论**
以往文献中没有任何研究系统地探讨过ARMs与LSAs之间的潜在关联，而没有将LSAs笼统地归类为“泌尿生殖系统异常”（除了Wang等人的病例系列研究探讨了ARM、LSA和会阴脂肪瘤的三重共同发生[29]）。本综述表明，每位患者，越严重的ARM患者越有可能同时出现更多的LSA。因此，这一发现表明ARMs和LSAs之间可能存在某种联系，需要进一步研究：在ARMs和LSAs的整个谱系中，共识别出319例ARM-LSA关联。通过这种方式，我们的发现也表明，无论严重程度如何，ARMs都可能与至少一个LSA共同发生，其频率值得进一步研究。鉴于先天性畸形的临床负担随异常数量增加而增加[41,42]，将记录在案的个体数量与这些个体中记录的LSA总数进行比较，被认为是一种合适的方法，以确定某些ARM是否与比其他ARM比例更多的LSA相关。如图2所示，随着ARM严重程度的增加，记录在案的个体数与记录的LSA总数之间的差异也增加；即，患有复杂ARM的患者可能比患有高位ARM的患者有更多LSA与其ARM相关，而高位ARM患者本身可能比低位ARM患者有更多LSA。
理想情况下，应该为整个ARM谱系生成一个“LSA关联度梯度”，以显示某一特定类型的ARM是否比另一种更可能具有更多的LSA。然而，某些畸形的ARM-LSA关联病例非常少，例如只有两例直肠阴道瘘和六例前庭瘘与LSAs共同发生。因此，由于数据缺乏，无法对个体ARM水平与LSA关联进行有意义分析。缺乏可能产生可比结果的其他类似研究，这对验证上述讨论的结果构成了挑战。事实上，如果没有类似研究或关于ARMs和LSAs的进一步流行病学数据，就无法确定所观察到的某些LSA与某些ARM共同发生的模式是偶然的，还是两组畸形之间真正联系的结果，无论是胚胎学、遗传学还是生理学起源。例如，根据表2的数据，人们可能会预测直肠膀胱颈瘘最常与阴囊对裂共同发生，或者阴囊对裂是最可能与直肠膀胱颈瘘相关的LSA（n=32）。然而，与其它LSA相比，阴囊对裂可能是一种特别常见的缺陷，与ARM的存在无关——基于其在现有文献中更广泛的报道，这似乎就是这种情况[13,43,44]。另一种可能性是，本综述可能遗漏了报告阴囊对裂与另一种ARM共同发生的大量数据集。例如，大多数（n=18）直肠膀胱颈瘘/阴囊对裂关联来自Pe?a和Bischoff收集的一个单一队列，该队列可能选择专门报告了这种关联[45]。对本研究最有用的信息是报告LSA在没有ARM情况下发生率的统计数据，以确定阴囊对裂被频繁报道是因为它是一种相对常见的阴唇阴囊缺陷，还是因为它是一种特别容易在同时存在ARM时出现的缺陷。
虽然无法评论LSAs与ARMs共同发生的频率与它们孤立发生时的发生率相比如何，但最近ARM-Net数据库[46]的开发和发布可能提供了一种从相反角度进行分析的方法。ARM-Net是第一个根据Krickenbeck分类[4]报告每种类型ARM患病率的大规模数据库。通过将该数据库中关于每种类型ARM在与LSA隔离情况下的发生率信息与本研究的结局进行比较，可以初步了解ARMs与LSAs共同发生的频率，与它们在没有LSA情况下的发生频率相比。需要指出的是，这种比较需要做出两个相当大的假设：首先，所有ARM-LSA共同发生组合的病例数量足够多，能够代表其真实患病率；其次，本系统综述已成功识别出所有这些病例。尽管本研究试图在检索中做到严谨，但为了提供流行病学数据，这两个假设都不能被合理地接受。
即使没有必要的数据来分析LSA特异性或ARM特异性水平上的共同发生模式，本综述关于LSA数量随ARM严重程度增加而增加的发现提示，应该检查两组缺陷之间的胚胎学关系。泄殖腔的泄殖腔同源起源是许多关于ARMs和相关泌尿系统异常研究的基础[3,10,24,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57]；Sun等人的分子研究甚至证明，在小鼠中敲除信号分子Dickkopf-1（通常在泄殖腔背侧/后部表达，该区域发育为肛门直肠）导致通过上调Wnt/β-catenin通路、音猬因子、成纤维细胞生长因子8和骨形态发生蛋白4，而产生关联的肛门直肠和泌尿系统异常[55]。早期比较小鼠和人类后肠发育相关信号通路的研究[47,58,59]表明，小鼠模型的行为与人类胚胎学过程足够相似，以至于Sun等人[55]在小鼠中观察到的这些机制可能用于提出关于人类发育异常的假设。然而，尽管这些研究可能为许多与ARMs相关的泌尿生殖系统异常的病因学提供见解，但它们并未承认阴唇阴囊结构的独立形成是如何被破坏的，以及这可能如何与肛门直肠结构的破坏相关联。
事实上，目前尚不清楚ARMs和LSAs的共同发生是由于一种特异性影响后泄殖腔和阴唇阴囊皱襞发育的胚胎学机制（如Sun等人所证明的），还是由于一种更系统性的发育问题。肛门直肠和阴唇阴囊皱襞不具有完全相同的组织学起源，而肛门直肠和其他泌尿生殖结构则具有相同的组织学起源：肛门直肠、膀胱和大部分尿道起源于致密的泄殖腔周围间充质和内胚层，而阴唇阴囊皱襞则起源于疏松的间充质和外胚层[9,10,11,12,60]。需要进行研究，以区分仅具有ARM-LSA共同发生的患者与那些除了ARM-LSA外还具有其他相关异常的患者，以理解这一点。
尽管本系统综述的大部分焦点是确定ARMs和LSAs之间的胚胎学相关性，但对文献的回顾也表明，这种表现总体上是罕见的。这使得向临床医生提供稳健的治疗策略变得困难；在缺乏分类和标准化治疗的情况下，手术管理的最佳时机尚不明确。小儿外科医生的首要任务可能集中在解决ARM引起的问题上，虽然粪便失禁和便秘的问题可能在儿童期得到控制，但Bjoersum-Meyer等人对ARM患者长期结局的系统综述表明，尿失禁在以后的生活中往往仍然是一个问题，以及只有青春期后出现的整形、性和妇科问题[61]。当LSA与ARM同时存在时，这些问题很可能会变得更复杂；不幸的是，缺乏长期随访研究，无法提出基于证据的管理建议。尽管如此，很明显，ARM和LSA修复的时机不应孤立看待：早期多学科协作对于改善所有患者的预后至关重要。考虑到ARM和LSA患者可能面临的短期和长期挑战（包括尿失禁、勃起功能障碍、射精功能障碍、不育症、心理社会和行为发育问题[62,63,64,65,66]），建议从诊断到儿科护理结束全程采取整体管理方法，以获得最佳的控便、生育能力、性功能、外观和心理健康结局。
**局限性**
进行系统综述以研究解剖异常是一个复杂的挑战，因为所寻求数据的性质使得该过程不同于标准的系统综述。这给方法学带来了局限性，可能降低了本综述的可靠性和完整性。此外，由于出版物获取引用次数的压力越来越大，以及期刊接受限制的增加，发表病例报告变得越来越困难[67]。因此，这些罕见的ARM-LSA关联病例很可能在接受手术但未被报告——因此，这些异常之间的相关性可能比本综述所展示的更强。这强调了建立国际数据库报告这些缺陷的必要性，该数据库可以构成针对与LSAs相关的ARMs管理的具体临床指南的基础。
使用模糊或过时的命名法[36,37,38]排除了大量记录，例如，相当一部分只将ARM描述为“肛门闭锁”。这一和其他误用的术语，通常与“肛门狭窄”和“直肠闭锁”有关，排除了许多可能包含丰富数据的记录。
**结论**
本综述表明，更严重的ARMs似乎更频繁地与更多的LSAs相关联；这是首次系统研究这种相关性模式的研究。考虑到最新的胚胎学证据，我们的发现表明，LSAs应被视为一组不同于它们通常被归类的泌尿生殖系统异常的缺陷。最重要的是，必须优先研究LSAs患者长期预后的影响，以便为ARM-LSA患者的多学科手术管理提供信息，该管理需考虑短期控制粪便和尿失禁，以及长期性健康、妇科、外观和心理健康。
