《World Journal of Urology》：Development and multi-observer validation of a histopathological scoring system for interstitial cystitis/bladder pain syndrome diagnosis
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目的：开发并验证一种实用的间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征（IC/BPS）组织病理学评分系统，以区分Hunner型间质性膀胱炎（HIC）与膀胱疼痛综合征（BPS）及模拟Hunner病变的炎性非HIC慢性膀胱炎（“其他膀胱炎”）。方法：分析96例患者的膀胱活检标本：
目的：开发并验证一种实用的间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征（IC/BPS）组织病理学评分系统，以区分Hunner型间质性膀胱炎（HIC）与膀胱疼痛综合征（BPS）及模拟Hunner病变的炎性非HIC慢性膀胱炎（“其他膀胱炎”）。方法：分析96例患者的膀胱活检标本：HIC（n=32）、BPS（n=42）及其他膀胱炎（n=22；包括卡介苗相关、滤泡性及慢性细菌性膀胱炎）。四位病理学家（A–D；A为索引/模型观察者）采用五项组织病理学特征（炎症、浆细胞浸润、嗜酸性粒细胞浸润、三级淋巴结构、尿路上皮剥脱；总分0–8）独立评分苏木精?伊红切片。针对HIC vs BPS及HIC vs 其他膀胱炎生成ROC曲线。比较各观察者Youden指数得出的阈值以选择简单整数截断值，定义操作性三级分类（0–2：BPS，3–4：不确定，5–8：HIC）。采用AUC及列联表指标评估诊断效能。采用Fleiss’ κ评价三级分类的观察者间一致性。结果：各病理学家对HIC与BPS的区分均优秀（AUC 0.966–0.991；合并AUC 0.983）。HIC与其他膀胱炎的区分为中度至良好（AUC 0.723–0.808；合并AUC 0.738）。三级分类的总体一致率为60.4%，Fleiss’ κ=0.657；BPS的一致性最高，其他膀胱炎为中等。结论：该基于苏木精?伊红的评分系统可实现标准化的IC/BPS表型分型，稳健地将HIC与BPS分开，并为炎性重叠病例提供结构化框架，在国际病理学家中具有可重复的效能。
该研究围绕间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征（IC/BPS）的临床与病理诊断困境展开。IC/BPS是一种以膀胱或盆腔疼痛伴随下尿路症状（如尿频、尿急）为特征的慢性疾病，严重影响患者生活质量。临床上IC/BPS主要分为两类：经膀胱镜可见特征性红色黏膜病变（Hunner病变）的Hunner型间质性膀胱炎（HIC），以及无Hunner病变的膀胱疼痛综合征（BPS）。现有证据表明HIC是一种免疫介导的膀胱炎症性疾病，而BPS通常组织学改变轻微，与全身疼痛生物学相关。尽管内镜识别和诊断工具有所进展，但在日常实践中IC/BPS的准确分类仍具挑战，往往依赖临床经验。历史上膀胱活检被认为非特异性且诊断价值有限，但近年组织学研究支持HIC一致表现为炎症，而BPS基本无炎症，提示结构化组织学标准可提高诊断一致性。另一个难点在于区分HIC与其他可模拟Hunner病变的炎性慢性膀胱炎（如卡介苗相关膀胱炎、滤泡性膀胱炎、慢性细菌性膀胱炎）。因此，研究人员开展本研究以开发并验证一种基于常规苏木精?伊红（H&E）切片的实用组织病理学评分系统，将膀胱活检分为BPS、HIC及炎性非HIC膀胱炎三类，并通过国际病理学家团队的盲法多观察者评估验证其诊断效能与观察者间重现性。论文发表于《World Journal of Urology》。研究发现该评分系统能稳健区分HIC与BPS，对炎性重叠病例提供结构化框架，且具有跨观察者可重复的效能，有助于推动IC/BPS标准化表型分型。
为开展研究，研究人员回顾性纳入2012–2020年东京大学医院招募的96例患者，分为BPS（n=42）、HIC（n=32）及其他膀胱炎（n=22，含卡介苗相关、滤泡性、慢性细菌性膀胱炎）三组，参考诊断依据东亚临床指南及ESSIC提案，主要基于临床与膀胱镜表现（有无Hunner病变）。获取目标病变冷杯活检标本，制成常规H&E切片并数字化。四位来自意大利与日本的病理学家独立盲法评估，其中一位为索引/模型病理学家，其余三位为独立验证者。采用预先设定的五项组织病理学特征评分（炎症0–2、浆细胞浸润0或2、嗜酸性粒细胞浸润0或1、三级淋巴结构（TLS）0或1、尿路上皮剥脱0或2，总分0–8），浆细胞浸润判定为固有层任一高倍视野（HPF，定义为NDP.view2软件×40数字放大下0.10 mm2固定观察面积）浆细胞占比＞50%则给2分；嗜酸性粒细胞为任一HPF占比＞20%给1分；TLS为有或无生发中心样结构的 organized lymphoid aggregate给1分；尿路上皮剥脱为≥50%检查表面丧失完整分层尿路上皮给2分。因其他膀胱炎可有每例患者多个标本，按患者内各条目中位数聚合为患者水平总分。生成HIC vs BPS及HIC vs 其他膀胱炎的ROC曲线，以Youden指数确定最优截断，比较各观察者阈值选定简单整数截断（≥3区分HIC vs BPS，≥5区分HIC vs 其他膀胱炎），定义三级分类0–2为BPS、3–4为不确定、5–8为HIC。计算AUC、灵敏度、特异度、阳性预测值（PPV）、阴性预测值（NPV）、准确度、阳性似然比（LR+）、阴性似然比（LR?）；构建3×3混淆矩阵评价三级分类效能；以总体百分一致率及Fleiss’ κ评价四位观察者间一致性，并以Cohen’ κ评价两两一致性；总结各参考诊断组的患者水平条目分布，对HIC vs 其他膀胱炎进行替代阈值（≥4、≥5、≥6）敏感性分析；在IC/BPS亚组内以Spearman秩相关系数（ρ）评估临床参数与组织病理学总分的相关性；所有分析使用JMP（Student Edition）进行，双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
Study cohort and clinical characteristics
基线临床特征总结于补充材料，研究队列共96例，分组如前所述。
Histological manifestations
BPS的尿路上皮通常保存良好（无或极少剥脱），上皮下炎症缺如或轻微，浆细胞或嗜酸性粒细胞少见，淋巴细胞聚集一般缺如。HIC的典型Hunner病变显示严重尿路上皮剥脱伴膀胱黏膜中重度淋巴浆细胞性炎症，特征性表现为显著的浆细胞为主单核细胞浸润，部分可见嗜酸性粒细胞浸润，常伴TLS。其他膀胱炎中，卡介苗相关膀胱炎有慢性上皮下炎症及常见TLS，部分上皮剥脱，但浆细胞优势少于HIC；滤泡性膀胱炎以显著TLS/淋巴滤泡形成为特征，尿路上皮多保留，浆细胞稀少；慢性细菌性膀胱炎示固有层慢性炎症浸润伴间质水肿充血，可伴淋巴滤泡形成，但伞细胞层常保留，浆细胞优势不突出。代表性H&E图像展示各组低倍与高倍表现。
Distribution of total scores
患者水平中位总分在各诊断组间不同，所有四位病理学家评分均显示BPS最低、HIC最高，其他膀胱炎呈中间分布，箱线点图展示总分分布及预设三级分类截点（0–2、3–4、≥5）。
ROC analysis and derivation of cutoffs
HIC vs BPS的ROC判别优秀，各病理学家AUC分别为0.991（A）、0.987（B）、0.966（C）、0.985（D），合并AUC 0.983。HIC vs 其他膀胱炎的ROC判别中度至良好，AUC分别为0.808（A）、0.732（B）、0.727（C）、0.723（D），合并AUC 0.738。依据Youden指数阈值及合并曲线，选定固定截点≥3用于HIC vs BPS，≥5用于HIC vs 其他膀胱炎，并据此定义三级分类。
Diagnostic performance at fixed cutoffs
在选定截点下，各病理学家对HIC vs BPS的判别始终强劲，对HIC vs 其他膀胱炎为中度，反映HIC与炎性非HIC膀胱炎存在重叠。
Histological feature-level distributions and cutoff sensitivity analysis
各组织学特征分布总结于补充材料：BPS少见炎症，HIC富集重度炎症及尿路上皮剥脱、浆细胞为主浸润等HIC相关特征，其他膀胱炎呈中间分布。替代阈值敏感性分析显示降低阈值提高灵敏度但牺牲特异度，提高阈值改善特异度但降低灵敏度，选定≥5为平衡折衷。
Three-tier classification and agreement
三级混淆矩阵显示BPS在大多数情况下被正确分类，HIC分类存在差异（部分归入不确定），其他膀胱炎常被分入不确定与HIC，符合其作为重叠炎性对照组的设定。四位病理学家对三级分类的总体百分一致率为60.4%（58/96），总体Fleiss’ κ=0.657；分类别κ以BPS最高（0.857），其次HIC（0.656），其他膀胱炎最低（0.370）。模型构建者与验证者间两两κ一致于中度至实质重现性。
Correlation between clinical parameters and histopathological score
因HIC与BPS为不同表型且评分分布差异大（BPS存在地板效应），分别在亚组内评估，组织病理学总分与OSSI/OSPI评分、疼痛强度、生活质量评分、日间排尿次数、夜尿次数、平均及最大排尿量、水扩张下最大膀胱容量等临床参数均无显著相关。
讨论部分指出，该研究开发并验证了基于常规H&E切片、支持IC/BPS诊断与分型的实用组织病理学评分系统。系统在多位病理学家间一致区分HIC与BPS，而对HIC与炎性非HIC慢性膀胱炎的区分为中度，这在生物学上合理，因为后者与HIC存在形态重叠。因此三级分类（BPS/不确定/HIC）提供了一种透明方法，在存在真正重叠时不强行二元判断。既往IC/BPS活检被视为非特异性且诊断价值有限，但近年研究阐明HIC为免疫介导炎症性疾病，BPS组织学改变轻微且与全身疼痛生物学相关，并强调HIC特有组织学与免疫学特征（尿路上皮剥脱、浆细胞为主炎症）。评分系统旨在将这些认识转化为可重复工具，纳入反映Hunner相关生物学参数及一般炎症特征（TLS、嗜酸性粒细胞浸润）。得分分布显示HIC与BPS明确分离，大多数BPS聚集于低分段，HIC于高分段，表明与非炎性对照对比时，聚焦的组织学标准可产生强且一致的跨观察者判别。更难的是HIC vs 呈红斑病变与慢性炎症的炎性非HIC膀胱炎，通过强调浆细胞优势与上皮剥脱，研究者在异质炎症谱中富集HIC特征，虽在此场景下效能必然较温和，但不确定/中间层旨在标记具有重叠炎症形态、仅凭组织学难以自信二元判定的病例；实践中不确定评分应促使将病理与膀胱镜发现及临床背景（包括既往卡介苗暴露、感染史）整合，若持续不确定可考虑重复评估及/或针对性辅助检测。本研究一大优势是通过包括较少接触IC/BPS病理学的盲法验证者展示重现性，这对IC/BPS不常见且多集中于专科中心、多数普通病理学家经验有限的情况具有重要意义；结构化计分伴参考图谱可提高诊断一致性、促进标准化报告并助力临床试验与转化研究的 harmonized 分型。局限性包括回顾性单中心设计、IC/BPS缺乏客观诊断金标准因而参考诊断为操作性定义；“其他膀胱炎”对照有意异质，患者水平中位聚合可能削弱局灶性疾病的患者内异质性；浆细胞与嗜酸性粒细胞特征依赖比例标准，在稀疏炎症视野难应用且可能在低细胞区高估阳性，未来可纳入最低炎症细胞要求及/或绝对计数阈值；所有病例源自单一队列，本验证应视为盲法多观察者验证而非独立队列外部验证；尿路上皮剥脱受活检技术与组织处理影响，未必能明确区分人为上皮丢失与疾病相关剥脱，≥50%表面阈值意在减少小局灶假象但仍不能排除部分误分类，未来应纳入更明确的标本质量准则（如最小可评估黏膜表面及/或预设挤压假象排除规则）与前瞻性标准化采样以增强稳健性；虽参考诊断主要基于膀胱镜与临床标准，但回顾性单中心队列不能完全排除一定纳入偏倚；评分仅依赖形态学，边缘病例可借助辅助检测细化分类；未来需前瞻性多中心研究确认可移植性并确定计分分型是否预测治疗反应与结局。
结论部分翻译：研究人员开发并验证了一种实用的基于H&E的组织病理学评分系统，可稳健区分HIC与BPS，并为炎性重叠病例提供结构化框架，在国际病理学家中具有可重复的效能。
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