成年经典型成骨不全症患者中的非典型股骨骨折

《Calcified Tissue International》：Atypical Femoral Fractures in Adult Patients with Classical Osteogenesis Imperfecta

　　

非典型股骨骨折（Atypical femoral fractures，AFF）是一种具有特征性影像学表现的罕见骨折，最常与新乡长期双膦酸盐（bisphosphonate）使用相关。其在成骨不全症（Osteogenesis imperfecta，OI）——一种导致骨质脆弱的遗传性骨病——患者中的发生情况尚不清楚。在本研究中，研究人员对138例经基因确诊的成年经典型OI患者进行了AFF筛查，识别出5例AFF患者，并将其与年龄及治疗匹配的无AFF成年OI队列（n = 23）进行比较。研究人员分析了人口统计学参数、生化标志物、骨密度（Bone mineral density，DXA）、骨微结构（High-resolution peripheral quantitative computed tomography，HR-pQCT）及X线片，同时确定并比较了抗吸收治疗及其治疗持续时间。在筛查的OI队列中，AFF患病率为3.6%。两组间在年龄、体重、身高、体质指数（Body mass index，BMI）、骨折史、骨矿物质密度或抗吸收治疗暴露及持续时间方面未观察到显著差异。HR-pQCT显示微结构无显著差异，尽管AFF患者皮质厚度有增高趋势。AFF是成年经典型OI中的罕见并发症，其起源似乎为多因素。研究发现提示AFF并非仅与抗吸收治疗相关，可能受疾病特异性因素影响，特别是潜在的胶原缺陷、股骨畸形及生物力学改变。个体化管理策略至关重要，尚需进一步研究以阐明潜在机制及最佳治疗方案。

本研究发表于《Calcified Tissue International》。研究背景方面，非典型股骨骨折（AFF）定义为美国骨与矿物研究学会（American Society for Bone and Mineral Research，ASBMR）界定的低能量股骨骨折，具有局外侧皮质增厚和内侧尖刺等放射学标志，传统认为与长期双膦酸盐治疗相关，多见于绝经后骨质疏松妇女。成骨不全症（OI）是由COL1A1或COL1A2等基因致病变异导致的遗传性胶原合成与骨矿化障碍疾病，表现为骨脆性增加与反复骨折。目前关于OI患者中AFF的发生机制、患病率及风险因素知之甚少，文献多为个案报道，且AFF在OI中是否单纯由抗吸收药物引起或受疾病本身骨畸形与胶原缺陷影响尚存争议。鉴于OI患者常长期使用双膦酸盐以改善骨密度并减少骨折，明确AFF在OI人群中的特征对于平衡治疗获益与潜在风险具有重要意义，因此研究人员开展此项回顾性队列研究以探讨经典型OI成人患者中AFF的患病率、临床特征及可能的致病因素。

研究人员开展的研究基于对138例就诊于国家骨委员会（National Bone Board）专科门诊的成年（≥18岁）经典型OI患者的医疗记录与临床资料筛查，其中24例有股骨骨折影像学资料。依据ASBMR标准确诊5例AFF患者，并选取23例年龄与治疗匹配的无AFF经典型成年OI患者作为对照，所有患者均经基因检测确认为COL1A1或COL1A2致病或可能致病变异。研究人员对两组进行人口学、生化标志物、双能X线吸收测定法（DXA）骨密度、高分辨率外周定量计算机断层扫描（HR-pQCT）骨微结构分析及X线影像评估，同时收集抗吸收治疗种类与疗程、骨折史等数据，采用Shapiro-Wilk检验正态性，组间比较使用非配对双尾t检验或Mann–Whitney U检验，分类变量使用卡方或Fisher精确检验，借助JASP与GraphPad Prism进行统计分析。

主要关键技术方法包括：基于138例成年经典型OI患者（≥18岁）来源的回顾性队列设计，依据ASBMR标准从医疗记录与影像中确诊AFF病例并匹配对照；生化分析检测血清钙、磷酸盐、碱性磷酸酶（ALP）、骨特异性碱性磷酸酶（b-ALP）、骨钙素、甲状旁腺激素（PTH）、25-羟维生素D（25(OH)D）及尿脱氧吡啶啉/肌酐（DPD/Crea）等参数；采用DXA（Lunar iDXA）测量腰椎与髋部面积骨密度（aBMD）并获取最低T值与Z值；使用第一代（XCT1）与第二代（XCT2）HR-pQCT扫描非优势侧桡骨远端与对侧胫骨远端评估三维骨结构参数，并以设备、年龄、性别特异性参考值标准化；最后综合运用上述参数进行组间统计比较与影像形态学分析。

研究结果如下：

Characterization：研究人员通过对总队列特征分析发现，AFF组（n=5）与无AFF对照组（n=23）在年龄、体重、身高、BMI、最低T值或骨折率方面无显著差异；OI分型I、III、IV分布均匀（p = 0.102）。AFF组中40%（2/5）接受抗吸收治疗，对照组为30%（7/23）（p > 0.999），治疗持续时间亦无显著差异。所有AFF患者均存在股骨内翻畸形（femoral varus deformity），均表现为转子下骨干骨折伴内外侧皮质反应的典型模式；对侧股骨影像中4例显示皮质硬化符合应力反应，1例在随访中出现对侧AFF，双侧AFF率为20%。从非典型骨折至骨骼评估的平均时间间隔为3.1 ± 4.5年。

Bone Turnover Markers：研究人员比较两组骨转换标志物后发现，两组均无显著差异。两组均表现为维生素D不足（AFF组24.5 ± 11.8 μg/l，对照组27.1 ± 17.6 μg/l，p = 0.954），尿DPD/肌酐显示的骨吸收均升高（AFF组8 ± 2 nmol/mmol，对照组8 ± 2 nmol/mmol，p = 0.739），但因部分指标未在骨折当时获取，限制了对其在AFF发生时骨转换状态的判断。

Bone Mineral Density and Bone Microarchitecture：研究人员通过HR-pQCT分析发现，两组在桡骨与胫骨处的骨结构参数均无显著差异，两组均表现为小梁与皮质骨微结构受损伴小梁骨密度降低。AFF患者桡骨与胫骨皮质厚度（Ct.Th）及皮质面积（Ct.Ar）有增高趋势但未达统计学显著，尤其在远端桡骨与胫骨皮质厚度上观察到中到大效应量（Cohen’s d），提示该差异可能具潜在意义。

讨论部分总结：研究人员指出，在138例成年经典型OI中发现5例（3.6%）符合ASBMR标准的AFF，该患病率高于绝经后骨质疏松长期双膦酸盐治疗中的AFF发生率，提示除抗吸收暴露外，疾病特异性因素可能增加OI患者AFF易感性。虽然双膦酸盐长期抑制骨转换可能引发微损伤累积，但本队列中AFF与无AFF组的抗吸收治疗暴露率及疗程无差异，且既往文献也显示OI中AFF未必与双膦酸盐相关，而COL1A1/1A2等OI致病变异本身是AFF最常报告的单基因危险因素之一，支持胶原缺陷相关的疾病易感性。所有AFF患者均存在显著股骨弓形畸形（femoral bowing），异常力学负荷分布与结构异常的I型胶原共同构成生物力学脆弱性，可能促使应力累积与AFF发生。HR-pQCT虽无显著差异，但AFF组表现出的小梁数降低伴小梁厚度、皮质密度与厚度增高趋势可能反映骨重塑改变与结构适应。治疗上需多学科个体化管理，包括手术矫正、抗吸收与促合成治疗（如特立帕肽 teriparatide）平衡，并对侧股骨影像筛查（本队列对侧AFF率20%），但预防性手术需谨慎评估。研究局限性包括样本小、对照组股骨畸形未系统评估、检查时间点异质及仅限高加索人群；优势在于综合DXA、HR-pQCT与生化标志的多维骨骼表征。

结论部分原文翻译：总之，OI患者中的AFF似乎是罕见事件。尽管约40%的病例存在抗吸收治疗，但这些骨折不能仅归因于双膦酸盐暴露。相反，该人群中AFF的发生可能反映了多种因素的综合作用，包括疾病严重程度、结构异常的I型胶原及其导致的骨材料性能受损，以及潜在的骨畸形。未来需要更大队列的研究来更好地表征成骨不全症患者中非典型股骨骨折的发生率、危险因素和潜在易感条件，以改善风险分层与临床管理。

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