新诊断1型糖尿病青年中参与者自我报告结局与残余β细胞功能及代谢参数的关系

《Diabetologia》：Relationship between participant-reported outcomes, residual beta cell function and metabolic parameters in youth with newly diagnosed type 1 diabetes

　　

目的与假设：在初发1型糖尿病中，旨在保留β细胞功能的干预临床试验经常采用参与者自我报告结局测量（PROMs）。然而，确诊后即刻PROMs评分的预期变化及其与残余β细胞功能、代谢标志物和持续葡萄糖监测（CGM）之间的关联尚不清楚。方法：在两项临床试验中，研究人员从10至18岁新诊断1型糖尿病参与者及其父母处重复记录PROMs（包括儿科生活质量量表糖尿病模块[PedsQL]和低血糖恐惧调查[HFS]）：CLOuD试验（N=97，混合闭环[HCL]对比每日多次注射[MDI]）和USTEKID试验（N=72，乌司奴单抗免疫疗法对比安慰剂）。将这些评分与连续混合餐刺激的C肽水平（AUC C肽）、HbA1c和CGM数据进行比较。结果：儿童/青少年及其父母的PedsQL和HFS评分在个体间存在广泛差异，但在确诊后的前48个月内个体内未发生实质性变化。基线评分对12至48个月的评分具有较高的预测性（p<0.001）。儿童/青少年自我报告的PedsQL评分高于（优于）其父母报告的评分（p<0.01）。相反，父母的HFS评分高于儿童（p<0.001），表明恐惧感更强。儿童与父母的评分之间存在强相关性（p<0.001）。干预（乌司奴单抗或HCL）后未检测到这些评分的显著改善。荟萃分析显示，HbA1c与PedsQL（β(std)=?0.11；95% CI ?0.20, ?0.03）和HFS（β(std)=0.11；95% CI 0.00, 0.21）之间存在轻微但具有统计学意义的关联，且达到目标范围时间与PedsQL（β(std)=0.14；95% CI 0.03, 0.26）存在相关性，但与HFS（β(std)=?0.05；95% CI ?0.16, 0.06）无相关性。β细胞功能（AUC C肽）与HbA1c（β(std)=?0.29；95% CI ?0.39, ?0.20）和达到目标范围时间（β(std)=0.41；95% CI 0.30, 0.52）强烈相关。较高的β细胞功能显示出PedsQL更好（β(std)=0.11；95% CI ?0.03, 0.25）和HFS更低（β(std)=?0.05；95% CI ?0.17, 0.07）的趋势，但未达到统计学意义。结论与解释：在1型糖尿病确诊后的前48个月内，PedsQL和HFS评分变化甚微。这些评分与葡萄糖管理指标（HbA1c和达到目标范围时间）显示出轻微但具有统计学意义的关联，而与残余β细胞功能（C肽）的关系较弱且未达到显著性。这些效应的幅度较小表明，当前的PROMs仅捕获了与β细胞保存相关的临床获益的有限方面。未来研究应纳入专门为使用现代糖尿病技术和接受疾病修饰疗法的年轻人量身定制的心理测量工具，以确保在早期1型糖尿病试验中结局得到有意义的体现。

随着首个1型糖尿病（type 1 diabetes）疾病修饰疗法药物获批，针对新发1型糖尿病保留β细胞功能的临床试验日益受到关注。以往此类研究多聚焦于C肽和糖化血红蛋白（HbA_1c）等代谢指标的评价，但随着以患者为中心的管理理念深入，参与者自我报告结局测量已被广泛作为附加终点。然而，现有的PROMs工具多在处于病程较晚阶段的患者中开发验证，其在初发患者群体中的表现尚不明确。此外，残余β细胞功能、代谢控制与PROMs之间的关系错综复杂。高水平的C肽可能通过减少低血糖风险等方式改善生活质量，但先进的胰岛素输注系统如混合闭环（HCL）疗法也可能独立于β细胞功能改善代谢和PROMs。因此，在早期阶段开展研究以明确PROMs随时间纵向变化的稳定性及其对β细胞功能保存的敏感度具有重要的科学意义。基于此背景，研究人员开展了相关研究，论文发表在《Diabetologia》。研究发现现有的PROMs在初发病程中变化甚微且与代谢管理指标仅有微弱相关性，对β细胞功能变化的敏感度有限，这一结果提示在未来早期临床试验中需引入新型心理测量工具。该结论对于指导未来1型糖尿病免疫疗法和技术试验的终点选择和结局评估具有重要价值。

在关键技术方法方面，研究人员汇总分析了两个样本队列来源的研究数据：CLOuD试验（评估HCL对比每日多次注射[MDI]，队列N=97）和USTEKID试验（评估乌司奴单抗免疫疗法对比安慰剂，队列N=72）。研究采用的主要关键技术包括：使用混合餐耐受试验（MMTT）连续评估0至48个月内不同时间点的AUC C肽水平以反映β细胞功能；利用持续葡萄糖监测（CGM）系统提取目标范围内时间（TIR）、目标范围外时间及葡萄糖变异性等参数；使用包括儿科生活质量量表糖尿病模块（PedsQL）和低血糖恐惧调查（HFS）在内的PROMs工具重复收集参与者及父母的评分；最后采用普通最小二乘法线性回归分析与受限极大似然估计的混合效应模型评估交叉截面及纵向关联，并利用随机效应模型对两项试验的各治疗组数据进行荟萃分析以提升统计效力。

在研究结果部分，按干预分析显示，在调整基线水平后，两项试验中均未观察到不同干预组（HCL/MDI或乌司奴单抗/安慰剂）在48个月或12个月时PedsQL或HFS评分存在差异。由于严重低血糖事件发生率极低，无法进行有意义的关联建模，因此后续分析中合并了各干预组的数据。

在确诊后PROMs随时间的变化及参与者与照护者评分间关系方面，研究发现儿童/青少年及其父母的PedsQL和HFS评分在确诊后的前48个月内未发生显著变化。基线评分对12至48个月时的评分具有极高的预测性（p<0.001）。儿童自我报告的PedsQL评分优于父母报告（p<0.01），但父母的HFS评分普遍高于儿童（p<0.001），显示出更强烈的低血糖恐惧，且双方评分在家庭内部呈中等至强烈的正相关。与已发布的参考数据比对表明，该队列的评分符合早期病理状态下的常规预期。

关于AUC C肽与代谢参数（HbA_1c、CGM）的关系，荟萃分析证实了较高的C肽水平与较低的HbA_1c（β(std)=?0.29）、较高的TIR（β(std)=0.41）、较低的高于目标范围时间（TAR）（β(std)=?0.33）及较低的葡萄糖变异性存在显著强相关性，但与低于目标范围时间（TBR）无显著关联。

在代谢参数与PROMs评分的关系上，荟萃分析发现较高水平的HbA_1c与较低的PedsQL评分及较高的HFS评分存在显著但轻微的关联。较高的TIR与较高的PedsQL评分显著相关（β(std)=0.14），较高的TAR也与较低的PedsQL显著相关。然而，HFS评分与TIR、TAR、SD或TBR等CGM指标均无显著关联。

针对AUC C肽与PROMs的关系，分析指出，尽管较高的AUC C肽水平呈现出PedsQL评分增加和HFS评分降低的趋势，但均未达到统计学意义。

在讨论与结论部分，研究人员总结指出，β细胞功能（AUC C肽）与HbA_1c、TIR、TAR和SD等代谢指标存在一致但轻微的相关性，代谢参数亦与部分PedsQL评分相关，但PROMs对β细胞功能变化的敏感度远不及代谢参数。这表明若将现有的PROMs直接用作新发1型糖尿病β细胞保存干预试验的终点，难以揭示与疗效的关联，且需要远超代谢终点所需的样本量。值得注意的是，HCL技术虽然改善了HbA_1c，却未能在新发阶段显著改善PROMs，这可能反映了随着技术进步，传统PROMs工具难以识别设备数据过载等当代疗法带来的新挑战。此外，基线评分强有力的预测性及个体间广泛差异表明，个人及家庭因素对确诊后PROMs影响深远。研究结论强调，现有的PROMs工具多建立于15年前，已难以真实反映当前包含CGM和HCL在内的现代糖尿病护理现实，其在早期临床试验中的应用受限。未来研究急需开发和使用专门针对使用现代糖尿病技术和接受疾病修饰疗法的年轻人群的新型、情境明确的心理测量工具，并建议通过多研究荟萃分析和跨试验测量共识来提高统计效力的同时确保结局评估的准确与代表性。