综述：代谢功能障碍相关脂肪性肝炎的药物治疗

《Diabetologia》：Pharmacological treatment of MASH

　　

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD）涵盖一组进行性肝脏疾病谱，范围从单纯性脂肪变性到代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, MASH）、进展期纤维化及肝硬化。目前，MASLD已成为全球慢性肝病的首位病因。MASLD与2型糖尿病、心血管疾病、慢性肾脏病以及某些肝外恶性肿瘤密切相关。MASLD与心代谢性疾病，尤其是2型糖尿病，共享共同的发病机制，其主要驱动因素包括不健康饮食习惯、脂肪组织功能障碍、胰岛素抵抗以及低度炎症。MASLD病理生理机制存在显著异质性，这种异质性可能影响其疾病进展速度、与心代谢性疾病的关联程度及治疗反应。除生活方式干预外，包括健康的低能量饮食和提高身体活动水平，MASLD/MASH通常还推荐采用药物治疗。对于合并2型糖尿病的MASLD/MASH患者，治疗方案宜优先纳入以胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1）受体激动剂为基础的治疗以及钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium–glucose cotransporter 2, SGLT2）抑制剂；现有证据表明，这些药物不仅可改善MASLD/MASH，还具有已被确立的心肾获益。在本叙述性综述中，研究人员评估了上述药物治疗的有效性，并讨论了MASLD/MASH的其他治疗策略，重点关注其代谢获益。

Introduction

本文围绕代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）及其进展型表型代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的药物治疗进展展开综述。文章指出，MASLD既往称为非酒精性脂肪性肝病，现已成为全球最常见的慢性肝病之一，在一般成人中的患病率可达35%–40%。其疾病谱可由单纯性脂肪变性进展至MASH、进展期纤维化、肝硬化，甚至肝细胞癌。2型糖尿病人群中MASLD与MASH的患病率更高，因此该疾病不仅是肝病学问题，也与糖尿病学、心血管病学和肾脏病学密切交叉。文章强调，MASLD相关死亡中，心血管疾病居首位，其次为肝外肿瘤及肝相关并发症。

在治疗原则上，文章认为一线干预仍是生活方式管理，包括减重饮食、规律运动、避免饮酒及综合控制肥胖、2型糖尿病、高血压和血脂异常。尽管过去十年多项MASH治疗试验未能取得具有临床意义的组织学改善，但近期已有突破：瑞美替罗（resmetirom）和皮下注射司美格鲁肽2.4 mg/周相继获得美国食品药品监督管理局（FDA）及欧洲药品管理局（EMA）有条件批准，用于非肝硬化MASH合并中重度纤维化成人患者，且需联合生活方式干预。本文的核心目标是聚焦基于代谢机制的药物治疗，尤其是处于后期随机对照试验（RCT）阶段或已获批药物，并评估其对肝脏及肝外心代谢结局的潜在影响。

Clinical endpoints in MASH trials

文章系统梳理了MASH临床试验的终点体系。监管机构建议长期复合终点应包括全因死亡、组织学肝硬化诊断、肝失代偿事件及终末期肝病模型（model for end-stage liver disease）评分等，但由于这些终点显现需要较长时间，目前加速审批主要依赖中间或替代性终点。现阶段最被接受的组织学替代终点包括：在纤维化不恶化前提下实现MASH缓解，以及在MASH不恶化前提下肝纤维化改善≥1期。FDA与EMA均接受这两类终点作为新药加速批准依据。

文章进一步指出，随着MASLD/MASH全球负担增加，非组织学替代终点的重要性日益上升。振动控制瞬时弹性成像（vibration-controlled transient elastography, VCTE）测得的肝脏硬度已被FDA接受为“合理可能”的替代终点候选。VCTE作为无创检测手段，在评估肝纤维化、预测全因死亡及长期肝相关结局方面具有较高价值。现行指南推荐以血液学评分如纤维化4指数（Fibrosis-4, FIB-4）作为一级筛查，再以VCTE进行二级确认。作者认为，这一转变意味着MASH药物研发将逐步摆脱反复肝穿刺活检的限制，从而优化试验设计、提升受试者招募效率，并推动新药开发。考虑到MASLD的系统性代谢属性，文章还提出未来监管评估可适度纳入心代谢终点。

Pathogenesis of MASLD

关于发病机制，文章采用“多重平行打击假说”解释MASLD的复杂性。其并非单一致病因素所致，而是脂肪组织炎症、胰岛素抵抗、肝脂毒性、肠道微生态异常及遗传易感性等多因素共同作用的结果。MASLD的标志性改变是肝细胞内脂滴积聚，这些脂滴既储存惰性脂质，也可伴随毒性脂质形成，并触发应激通路、炎症反应和细胞死亡，最终导致肝损伤和纤维化。脂滴积聚本质上反映了脂质摄取、肝脏新生脂肪生成和β-氧化之间的失衡。

文章还强调脂肪组织功能障碍在MASLD中的关键地位。更严重的胰岛素抵抗、低度炎症、纤维生成和脂肪因子分泌异常可增加非酯化脂肪酸流向肝脏，促进脂肪变性并加重系统性心代谢紊乱。与此同时，肠道菌群失衡及肠屏障完整性受损可增加内毒素暴露和异常微生物代谢物生成，促进疾病发生发展。遗传变异如PNPLA3 I148M和TM6SF2 E167K也可增加MASLD及其肝外并发症风险。行为因素方面，久坐生活方式、高果糖摄入、高能量饮食以及富含饱和脂肪、糖和超加工食品的膳食模式均可促进疾病形成。

Results of Phase II(b), III and IV clinical trials in individuals with biopsy-confirmed MASH and moderate-to-advanced fibrosis

文章指出，MASLD治疗的主要目标是实现MASH缓解且不伴纤维化进展，或使肝纤维化改善而不加重MASH。除肝脏组织学改善外，控制2型糖尿病、肥胖、血脂异常和高血压对于降低肝病进展及肝外并发症风险同样重要。减重仍是基础治疗目标：>5%的体重下降有助于降低肝脂肪变性，7%–10%有助于改善MASH，>10%则更可能改善纤维化。地中海饮食和规律有氧运动也被认为能够改善肝组织学并降低心代谢风险。然而，长期维持健康生活方式较为困难，体重反弹常见，因此药物治疗成为重要补充支柱。

SGLT2 inhibitors

钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂最初用于降低2型糖尿病高血糖，目前已证实可降低心力衰竭事件、心血管死亡及慢性肾病进展风险。其通过诱导尿糖排泄降低血糖和胰岛素水平，进而改善胰岛素敏感性、减少肝脏新生脂肪生成并促进中等程度减重。此外，该类药物还可能通过肝-脑-脂肪神经环路及肠道菌群调节发挥代谢获益。文章列举的试验显示，托格列净（tofogliflozin）较格列美脲在脂肪变性、肝细胞气球样变、炎症和纤维化方面改善幅度更大，但差异未达统计学显著；达格列净（dapagliflozin）在DEAN研究中较安慰剂提高了MASH缓解率和纤维化改善率，并可降低体重和HbA_1c。观察性汇总分析还提示，SGLT2抑制剂新使用者的肝相关事件及肝相关死亡风险较低。

GLP-1 receptor agonists

胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂除降糖外，还可减少主要不良心血管事件和死亡，并对心力衰竭及慢性肾病进展具有保护作用，同时亦获批用于肥胖治疗。其机制不仅包括促进胰岛素分泌和显著减重，还涉及经体重下降、神经元GLP-1受体激活及T细胞GLP-1受体激活而降低系统性低度炎症。司美格鲁肽（semaglutide）在Ⅱb期试验中显著提高了MASH缓解率，但未能明确改善纤维化；而在Ⅲ期ESSENCE试验第1部分中，2.4 mg每周方案在MASH缓解和纤维化改善两项组织学终点上均优于安慰剂，同时显著降低体重、改善血脂谱、HbA_1c及胰岛素抵抗。基于该结果，司美格鲁肽2.4 mg/周已获有条件批准用于非肝硬化MASH伴中重度纤维化。对于MASH相关代偿期肝硬化患者，小规模研究尚未显示其能显著改善纤维化或促进MASH缓解。

GLP-1/GIP receptor co-agonists

GLP-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP）双受体共激动剂具有叠加代谢效应。替尔泊肽（tirzepatide）是首个获批用于2型糖尿病和肥胖的该类药物，在降HbA_1c和减重方面优于单纯GLP-1受体激动剂。除减重外，其还能改善胰岛素敏感性、增强胰岛素分泌并促进脂质氧化；GIP信号还可促进白色脂肪组织储脂，从而减少肝脏和骨骼肌异位脂肪沉积。SYNERGY-NASH研究显示，替尔泊肽可显著提高MASH缓解率，并提示纤维化改善趋势，同时改善体重、血脂及HbA_1c，值得进一步开展Ⅲ期研究。

GLP-1/glucagon receptor co-agonists

GLP-1/胰高糖素双受体共激动策略较单纯GLP-1更有利于抑制食欲、增加能量消耗、增强肝脂肪酸氧化并减少肝脂含量。文中提及的survodutide在Ⅱb期试验中较安慰剂显著提高MASH改善而不加重纤维化的比例，并在较高剂量组显示一定纤维化改善，同时降低体重、血脂和HbA_1c。这表明此类药物具有较强的代谢导向治疗潜力。

Fibroblast growth factor 21 analogues

成纤维细胞生长因子21（fibroblast growth factor 21, FGF21）类似物作为肝因子通路药物，可增加能量消耗、改善胰岛素抵抗和血脂异常，并提升脂联素水平。pegozafermin与efruxifermin在Ⅱb期研究中分别显示出改善MASH缓解率和纤维化分期的潜力，但其对体重和HbA_1c的影响并不显著不同于安慰剂，提示其作用可能更偏向肝脏和脂代谢调控，而非广泛降糖减重。

Resmetirom

瑞美替罗（resmetirom）是肝靶向甲状腺激素受体-β（thyroid hormone receptor-β, THR-β）选择性激动剂，可通过改善线粒体功能、降低肝脂含量和减轻脂毒性来改善肝脏病理。在MAESTRO-NASHⅢ期试验中，80 mg和100 mg方案均显著提高MASH缓解率及纤维化改善率。其代谢特征表现为改善低密度脂蛋白胆固醇、三酰甘油和脂蛋白（a），但对体重、HbA_1c及胰岛素抵抗基本中性，也未引发明显内分泌不良事件、快速性心律失常或骨密度重大变化。该药已成为首个获批用于非肝硬化MASH伴中重度纤维化的肝靶向药物。

Pioglitazone

吡格列酮（pioglitazone）为过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（peroxisome proliferator-activated receptor-γ, PPAR-γ）激动剂，已用于2型糖尿病治疗，并具有心脑血管保护作用。荟萃分析显示，其可显著提高MASH缓解和进展期纤维化改善概率。该药常伴中度体重增加，但增加主要发生于皮下脂肪而非内脏脂肪。总体而言，吡格列酮是较早拥有较一致肝组织学获益证据的代谢治疗药物之一。

Lanifibranor

泛PPAR激动剂拉尼布拉诺（lanifibranor）同时作用于PPARα、PPARδ和PPARγ。在Ⅱb期安慰剂对照试验中，1200 mg剂量可显著降低组织学SAF-A活动评分，并提高纤维化改善而不加重MASH的比例。与此同时，其可改善血脂、胰岛素抵抗和HbA_1c，但同样伴有一定体重增加。文章认为该药值得继续推进Ⅲ期研究。

Precision medicine for MASLD/MASH treatment

在精准医学部分，文章指出，尽管多类药物显示出前景，但多数MASLD/MASH患者的肝脏表型改善仍未达到预期。原因之一是药物耐受性和依从性不足，尤其是GLP-1受体激动剂相关恶心、呕吐、腹泻和便秘等胃肠道不良反应，可能导致过早停药或无法完成剂量递增。其他药物也各有安全性关注点，如FGF21类似物的注射部位反应、瑞美替罗相关腹泻和游离T₄下降、吡格列酮相关体重增加、骨量流失和液体潴留等。

文章还强调，肝脏表型改变通常滞后于血糖、血脂和体重改善，因此治疗疗程应足够长，临床试验观察期也应相应延长。另一方面，MASLD本身存在显著异质性，可概括为以肝脏遗传因素为主导、以肝脏新生脂肪生成为主导和以脂肪组织功能障碍为主导等不同病理驱动模式，但这些因素在个体中常相互重叠。未来若能识别主导机制，将有助于实施更精准、机制导向的个体化治疗。文章进一步提出，联合治疗可能优于单药治疗，尤其是肝靶向瑞美替罗与系统性代谢药物司美格鲁肽的组合，理论上可同时作用于肝内脂毒性和全身能量代谢，但目前尚缺乏直接对照临床试验证据。

Conclusions

文章最后总结，MASLD在全球2型糖尿病人群中高度流行，并与肝相关并发症、肝细胞癌、心血管疾病及部分肝外肿瘤密切相关。基础治疗仍是体重控制、运动增加、戒酒以及对肥胖、2型糖尿病和其他代谢共病的综合管理。在药物治疗方面，截至目前，皮下注射司美格鲁肽2.4 mg/周和瑞美替罗是仅有的两种获得FDA和EMA有条件批准、用于非肝硬化MASH伴中重度纤维化的药物。同时，多种双重或三重肠促胰素受体共激动剂、泛PPAR激动剂及FGF21类似物仍在Ⅲ期研发中。对于合并2型糖尿病的MASLD/MASH患者，文章支持优先采用GLP-1受体激动剂基础治疗和SGLT2抑制剂，因为这两类药物不仅可改善MASLD/MASH，还具有明确的心肾获益。