肝到肾的载脂蛋白J反向积累会破坏TFEB介导的脂质稳态，从而加重糖尿病肾损伤

《Diabetologia》：Liver-to-kidney apolipoprotein J trans-accumulation exacerbates diabetic renal injury by disrupting TFEB-mediated lipid homeostasis

　　

摘要

研究目的/假设

肾小管中异常的脂质积累会引发脂毒性，进而推动糖尿病肾病的发展。载脂蛋白J（ApoJ）是一种受葡萄糖调控、由肝脏产生的分子伴侣，与全身代谢稳态密切相关。本研究旨在探讨ApoJ在糖尿病肾病发展中的病理生理作用。

研究方法

在201名2型糖尿病患者中，通过斯皮尔曼r分析来评估循环中的ApoJ浓度与肾功能之间的关联。通过蛋白质组学分析确定相关通路，随后在近端肾小管上皮HK2细胞、组织特异性ApoJ基因敲除小鼠以及其他糖尿病肾病模型中，利用功能获得和功能缺失实验对相关通路进行验证。

研究结果

在2型糖尿病患者中，循环中的ApoJ浓度与肾功能障碍指标呈正相关。在糖尿病肾病的小鼠模型中，肾脏中ApoJ水平升高会导致脂质积累增加以及肾脏结构损伤。机制研究显示，ApoJ会抑制FBW7介导的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白mTOR的泛素化，从而在营养过剩的情况下增强mTOR与转录因子EB（TFEB）在HK2细胞中的相互作用，进而导致脂质失衡和肾脏纤维化。在肝细胞中特异性删除ApoJ可消除循环中的ApoJ，防止其在肾小管中积累，同时减轻糖尿病引起的肾脏损伤。此外，使用ApoJ拮抗剂MK53进行药物阻断可重新激活TFEB–自噬通路，恢复脂质稳态，降低糖尿病小鼠的肾脏损伤程度。

结论/解读

我们的研究结果表明，在糖尿病肾病中存在致病性ApoJ从肝脏向肾脏的跨器官转移现象，同时提示MK53可能是一种治疗糖尿病肾病的潜在策略。

图形摘要