综述：3型自身免疫性胰腺炎：我们目前了解多少？

《Digestive Diseases and Sciences》：Type 3 Autoimmune Pancreatitis: What Do We Know So Far?

　　

癌症治疗中免疫检查点抑制剂（ICIs）使用的增加导致免疫相关不良事件（irAEs）的增多。3型自身免疫性胰腺炎（AIP-3）被认为是一种罕见的由ICIs诱导的胰腺损伤，具有自身免疫性胰腺炎样特征和多种临床表现。其诊断并不简单。此外，现有治疗选择，特别是主要使用糖皮质激素（GCS）的作用仍不确定。目前，尚无明确的AIP-3管理指南。AIP-3的数据主要来自小型回顾性研究，提供的证据质量有限。此外，不同研究之间AIP-3的诊断标准和管理差异很大。一些研究人员将ICI治疗期间的无症状性胰腺酶升高归类为AIP-3；然而，孤立性高脂肪酶血症不应被视为足以诊断。本综合性叙述性综述总结了目前关于AIP-3的知识，并基于最新证据讨论了流行病学、病因发病机制、临床表现、诊断和治疗。

**Introduction**
自身免疫性胰腺炎（AIP）是一种相对罕见的胰腺炎症性疾病，表现为炎症细胞浸润和导管周围间质纤维化，可导致外分泌或内分泌功能不全。目前，AIP发病率仍在增加，约占慢性胰腺炎（CP）病例的6%，年发病率约为每10万人3例。该术语最早于1995年提出，用于描述一种免疫介导、对类固醇反应的CP形式。AIP最初分为两型：1型（AIP-1）和2型（AIP-2）。随着免疫治疗的发展及胰腺免疫相关不良事件（irAEs）的识别，提出了第三种药物相关的AIP样表型，即3型AIP（AIP-3）。但该术语尚未被普遍接受，其确定性不应等同于AIP-1或AIP-2。AIP的诊断困难，其临床和影像学表现常类似胰腺癌（PC），尤其在AIP-1中。AIP-1，又称淋巴浆细胞性硬化性胰腺炎，多见于60-70岁男性，是IgG4相关疾病的最常见表现，诊断依赖血清学（IgG、IgG4、自身抗体）、影像学（胰腺肿大、主胰管不规则）和组织病理学（富含IgG4⁺浆细胞的淋巴浆细胞浸润、席纹状纤维化、闭塞性静脉炎）。AIP-2，又称特发性导管中心性胰腺炎，较罕见，诊断需组织学证实，特征为粒细胞上皮病变和小叶中性粒细胞浸润，多见于年轻人群，常伴炎症性肠病，尤其是溃疡性结肠炎。随着对ICI相关胰腺毒性认识的深入，AIP-3的概念近期才被提出，其命名仍存争议，部分作者倾向于使用更广泛的术语“免疫检查点抑制剂诱导的胰腺损伤（ICI-PI）”。本综述实用性地将AIP-3定义为具有AIP样临床、放射学或组织病理学特征的ICI-PI，但承认该实体尚未被普遍定义。首例相关报道于2015年出现，2022年提出了系统总结和管理方法。AIP-3是一种罕见的免疫介导性疾病，由T细胞介导的非特异性炎症反应引起，由免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗诱导。ICIs作为单克隆抗体，通过靶向T细胞分子（如细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）、程序性细胞死亡蛋白1（PD-1））及癌细胞蛋白（如程序性死亡配体1（PD-L1））上调效应T细胞反应，但也可能导致过度毒性，引发影响多种器官的炎症性irAEs。AIP-3显著降低患者生活质量和安全性，诊断因症状多样而困难，目前关于危险因素、诊断标准、治疗策略和预后仍存在重要争议，证据主要来自回顾性研究和病例报告，缺乏大规模前瞻性研究。

**Search Strategy**
本叙述性综述全面检索了PubMed、Google Scholar、Wiley、Springer、Scopus、Embase和Web of Science数据库，以及ClinicalTrials.gov临床试验注册库。检索截止至2026年3月，使用关键词包括：type 3 autoimmune pancreatitis、immune checkpoint inhibitor、chronic pancreatitis、acute pancreatitis、pancreatic injury、pancreatic atrophy、pancreatic cancer、immune-related adverse events、immune-related pancreatitis、steroids、diagnosis、treatment、therapy、cancer、neoplasm、CTLA-4、PD-1、PD-L1、lymphocyte activation gene-3（LAG-3）、endoscopic ultrasound、CT、MRI、exocrine pancreatic insufficiency、diabetes mellitus、effectiveness、safety等。纳入标准为涉及ICI-PI或AIP-3概念的原发性观察性研究、回顾性研究、病例系列、病例报告、临床试验、指南、共识、系统综述及相关叙述性综述。排除标准包括其他类型AIP、非ICI相关胰腺毒性、缺乏临床相关诊断或治疗信息的文章及非英语文献。由于本文为叙述性综述，未进行正式的PRISMA筛选、偏倚风险评估或定量荟萃分析，结论应谨慎解读。此外，还审查了包括美国胃肠病学会、消化疾病周、欧洲胰腺俱乐部和欧洲联合胃肠病学周在内的会议摘要。总体证据基础以回顾性研究、病例系列、病例报告和专家意见为主。

**Epidemiology**
AIP-3由用于治疗癌症的ICIs诱导。尽管对AIP-3的认识不断增加，但详细数据仍有限且可能被低估。在接受ICIs的患者中，AIP-3的发生率约为0.6-4%，因诊断标准异质性而不同，占所有AIP病例的<10%。这些估计应谨慎解读，因为不同研究中对AIP-3、ICI诱导的胰腺炎、孤立性胰腺酶升高和ICI-PI的定义差异显著。AIP-3偶与严重临床结局相关，具体死亡率尚未评估，但阿维鲁单抗诱导的AIP-3在药物警戒分析中显示出较高的致死比例。其他irAEs的发生会增加AIP-3风险，既往自身免疫性疾病也是危险因素。两种ICI联合治疗（以及在较小程度上ICI联合全身治疗或PD-L1单药治疗）的风险高于CTLA-4或PD-1抑制剂单药治疗。在个体药物中，帕博利珠单抗风险最高（约7.2%），但药物特异性风险估计应谨慎，可能受癌症类型、治疗持续时间、报告偏倚和回顾性设计影响。AIP-3风险与ICI治疗持续时间正相关，≥10个周期为预测因素。男性患者或晚期恶性肿瘤患者更易发生。黑色素瘤、非小细胞肺癌和泌尿生殖系统癌症是最高风险恶性肿瘤。平均发病年龄为61-80岁，但青少年和儿童病例也有报道，年龄>65岁为高风险因素。白种人似乎最常见。既往化疗史及使用干扰素（IFN）和分子靶向药物等激活T细胞免疫的药物可诱发自身免疫样反应，增加AIP-3风险。目前，LAG-3蛋白抑制剂relatlimab与纳武利尤单抗联合使用治疗黑色素瘤，数据显示其安全性特征与纳武利尤单抗单药相似，且相比纳武利尤单抗与CTLA-4药物联合显著降低irAEs风险，目前仅有一例由纳武利尤单抗和relatlimab诱导的AIP-3病例。

**Etiopathogenesis**
AIP-3继发于ICI治疗期间的非特异性炎症细胞介导免疫反应。PD-1主要表达在CD8⁺ T细胞上，与PD-L1结合后抑制T细胞活化和细胞因子表达，从而削弱抗癌免疫。CTLA-4表达于CD4⁺和CD8⁺ T细胞，与抗原呈递细胞（APC）上的CD80/CD86结合，促进肿瘤免疫逃逸。ICIs阻断这些分子相互作用，恢复T细胞功能，增强抗癌免疫。AIP-3的具体发病机制尚不完全清楚，但数据表明其与自身免疫性疾病共享机制，主要基于增强的T细胞活化及对癌细胞和自身组织的细胞毒性活性。在AIP-3中，观察到胰腺组织被CD3⁺ T细胞（尤其是胰岛内）和CD8⁺ T细胞（主要在腺泡周围、间质区域，较少在腺泡区域）浸润，同时CD8⁺/CD4⁺ T细胞比例升高，这可能由ICIs阻断抑制性T细胞信号引起。免疫组化显示受累胰腺组织中存在T1A1⁺和颗粒酶B⁺淋巴细胞浸润。进行性、不可控的炎症可能导致β细胞破坏、器官萎缩和纤维化，从而降低胰腺功能。目前尚无强证据证实其他免疫介导机制的作用，但其他irAEs的致病机制（如B细胞转化为浆细胞产生自身抗体、T细胞分泌细胞因子和趋化因子、补体激活以及遗传易感性，主要是高风险HLA等位基因）也可能在AIP-3发展中发挥一定作用。

**Diagnosis**
AIP-3的诊断仍具挑战，通常结合以下标准：ICIs暴露史、排除其他胰腺炎病因（酒精、胆结石、高甘油三酯血症、高钙血症、其他药物、遗传因素、癌症、病毒感染、创伤、ERCP等）、典型影像学改变及血清脂肪酶活性升高。由于缺乏普遍接受的诊断标准，这些要素应视为支持性而非诊断性。AIP-3的临床表现从无症状性胰腺酶升高伴放射学/超声内镜（EUS）胰腺炎征象，到偶然影像学发现，再到症状性疾病（包括急性胰腺炎（AP））。放射学或EUS提示胰腺炎的表现可支持诊断，但孤立性高脂肪酶血症或孤立性典型症状不足以识别AIP-3。

**Clinical Presentation**
发病时间因病例而异，可发生于首次免疫治疗后数天至两年，平均为首次暴露后2-9个月。伊匹木单抗最短（37.5天），替雷利珠单抗最长（146.5天）。AIP-3可表现为有症状或无症状，无症状病例占半数以上，常伴轻度脂肪酶升高，与腺泡损伤、实质和胰腺体积减少相关。有症状者通常表现为急性发作，腹痛最常见（典型位于上腹部），可伴发热、恶心和呕吐。

**Laboratory Findings**
血清脂肪酶正常不能排除AIP-3，但大多数患者存在高脂肪酶血症。ICI治疗期间胰腺酶升高的发生率可达16%，且随治疗时间延长而增加，但并非所有高脂肪酶血症都发展为AIP-3，需排除其他原因（如其他器官的T细胞介导炎症、转移性疾病、肾衰竭、HIV感染、酒精摄入、肠道梗阻、非ICI药物、胰腺功能不全、胃轻瘫或消化道疾病）。排除其他原因后，无症状性高脂肪酶血症患者中谁将发展为AIP-3仍未知。目前认为，无症状性脂肪酶升高低于正常上限3倍者风险较低，仅在高度怀疑时考虑影像学检查；而高于3倍上限者似乎与临床相关风险相关，应进行临床重新评估和考虑放射学评价。目前尚无诊断AIP-3的血清学标志物，但偶可观察到IgG4和肿瘤标志物（CA19-9、SPan-1、DUPAN-2）升高。

**Radiological Findings**
AIP-3的影像学诊断困难，因为表现异质性。约三分之二患者诊断时CT胰腺外观正常，其余三分之一表现为间质性胰腺炎特征。常见CT征象包括：不均匀强化、主胰管（MPD）弥漫性/不规则狭窄、局灶性胰管狭窄、弥漫性腺体肿大伴边缘强化、局灶性胰腺肿大、弥漫性脂肪束征、胰周水肿、胰腺萎缩和钙化。表现为AP或AP过程中最常出现胰周积液、坏死性积液或胰腺坏死。局灶性假肿瘤样胰腺肿大伴或不伴黄疸需活检与PC鉴别。磁共振胰胆管成像（MRCP）可显示MPD狭窄或胰内胆管狭窄，胰腺MR可检测早期异常。扩散加权成像信号限制和钆对比剂晚期增强可提示AIP-3。18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（¹⁸F-FDG-PET）可识别AIP-3，表现为胰腺弥漫性或局灶性FDG摄取。

**EUS, Biopsy of Pancreas, and Histological Findings in AIP-3**
EUS联合辅助方法在AIP诊断中起关键作用，可详细评估胰腺实质、导管和周围组织，并获取标本。但AIP-3特异性EUS证据有限，许多描述来源于AIP-1和AIP-2的经验。目前尚无区分AIP-3与AIP-1、AIP-2的特定超声特征。现有病例观察提示，AIP-3可表现为弥漫性胰腺受累，伴胰腺弥漫性增大和低回声实质。小叶实质内可见高回声条纹、脾静脉与实质失去联系、高回声增厚胰管壁、胰周低回声边缘（符合包膜纤维化或炎症浸润），无血管破坏征象。胰腺边缘模糊，周围脂肪组织回声减低。钙化和囊肿通常缺如。局灶性形式可类似PC，但仅见于个别病例。所有类型AIP（包括AIP-3）的组织弹性成像硬度通常低于肿瘤性病变，反映炎症浸润为主。对比增强EUS（CE-EUS）无特定表现，但可显示均匀、中度对比增强。组织病理学确认对鉴别PC很重要，但目前尚无AIP-3特异性标志。活检仅用于假肿瘤样肿块以排除恶性肿瘤。活检显示以T淋巴细胞（CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺）为主的浸润，伴小叶、导管和静脉损伤，腺泡和导管上皮细胞萎缩，类似胰腺移植T细胞排斥反应，也类似ICI相关肝损伤中的小叶性和门静脉性肝炎、导管炎和肝静脉炎。中性粒细胞少量，偶见嗜酸性粒细胞、浆细胞和组织细胞。可见静脉内皮炎伴内皮水肿和淋巴细胞。免疫组化显示CD3⁺淋巴细胞，少量CD20⁺ B细胞，MUM1标记的浆细胞不反应IgG4。在合并糖尿病时，胰岛细胞有显著CD8⁺ T细胞浸润。

**Nomenclature and Classification of AIP-3 and ICI-Induced Pancreatic Injury (ICI-PI)**
ICI治疗前无需常规检测血清胰腺酶。治疗期间可出现轻度脂肪酶升高，但无临床症状、影像异常或未来AIP-3发展。部分研究者将无症状性胰腺酶升高归类为AIP-3，但孤立性酶升高不应等同于AIP-3，尤其无明显症状或影像异常。这可能源于不良事件通用术语标准（CTCAE）5.0版（2017年）和美国国家综合癌症网络（NCCN）指南。CTCAE将胰腺炎分为5级，过去甚至可仅基于无症状酶升高诊断，但最新版CTCAE 6.0（2025年7月）已不允许仅基于孤立性酶升高诊断胰腺炎。NCCN指南是唯一指导免疫治疗胰腺毒性的正式建议，但证据级别不高。根本问题在于AIP-3的命名。部分研究者将AIP-3与ICI-PI互换使用，部分仅使用ICI-PI或ICI诱导的胰腺炎，另一些则区分两者。AIP-3术语的支持理由包括组织病理学表型匹配AIP-1和AIP-2，以及ICIs可诱发胰腺特异性自身免疫；而反对理由为AIP-3由药物诱导，而AIP-1和AIP-2病因不明且非药物相关。ICI-PI为广义定义，可包括非AIP-3的急性胰腺炎。因此，在共识标准建立前，ICI-PI可作为总称，AIP-3仅用于具有AIP样特征的病例。诊断算法总结于图2，应视为专家意见框架。常规监测血清胰腺酶通常不推荐，但怀疑AIP-3时（尤其有其他irAEs或临床症状如腹痛、脂肪泻）可检测脂肪酶并进一步评估。

**Treatment**
目前尚无标准化治疗策略，主要因条件罕见且缺乏前瞻性数据。ASCO、ESMO和SITC仅提供有限指导。关键决策是是否继续、暂停或永久停用ICI，需个体化基于风险-收益评估、胰腺损伤严重度、有无外分泌或内分泌功能不全、影像和EUS发现、肿瘤治疗反应、替代治疗可行性及多学科讨论。无症状性影像改变需评估脂肪酶水平：若低于正常上限3倍，可继续ICI；若高于3倍伴影像/EUS改变、AP发作（非其他原因）或症状性病程，则需停药。这些建议为专家意见。由于AIP-3具有免疫介导特征，糖皮质激素（GCS）和其他免疫抑制剂可在选择病例中考虑，但GCS作用不确定。AP发作应按标准AP原则处理（镇痛、早期营养、目标导向液体治疗）。治疗算法总结于图4。

**GCS**
NCCN指南建议对选择的ICI相关胰腺毒性患者使用GCS，剂量0.5-1 mg/kg/天（口服泼尼松或甲泼尼龙），最大剂量通常不超过口服泼尼松60 mg/天或甲泼尼龙48 mg/天。但GCS的适应症、时机、剂量和疗程仍不确定。临床实践中，GCS最常用于合并其他irAEs或停药后症状持续者。反应评估可在2-4周后进行，建议4-8周减量。GCS在AP中使用需谨慎：NCCN建议用于轻度AP（MAP），对标准治疗反应不足的中重度AP（MSAP）或重度AP（SAP）也可考虑，但可能引起并发症，如肠胰瘘和肝脓肿。Abu-Sbeih等的回顾性病例系列显示GCS使用与症状持续时间或住院时间无显著差异。因此，GCS不应替代标准AP管理，仅在特定情况下考虑（如标准治疗3-5天后症状持续或存在其他临床显著irAEs）。

**Infliximab (IFX) and Other Immunosuppressive Agents**
GCS无效、减量复发或严重临床病程时，可考虑其他治疗，但数据极少。Ohwada等报道一例免疫相关性结肠炎和胰腺炎患者，泼尼松无效后使用静脉注射IFX（5 mg/kg，每两周一次，共三次），导致胰腺酶降低和CT改善。部分病例报告提示硫唑嘌呤和霉酚酸酯可用于维持治疗。IFX仅在GCS失败的难治性病例中考虑，但最佳剂量、疗程、疗效和安全性仍不确定。

**ICI Therapy Rechallenge**
ICI再挑战的相关数据有限。Zhao等（2021）的荟萃分析显示再挑战后所有级别和高级别irAEs的汇总发生率分别为34.2%和11.7%；而更近期的荟萃分析显示再挑战比初始治疗发生率更低（OR 0.05和0.37）。在AIP-3中，再挑战数据主要来自回顾性分析和病例报告。建议在MAP或最终MSAP（未使用GCS）缓解后，以及影像/EUS异常消失后，可考虑再挑战。策略包括使用相同ICI、从联合治疗转为单药治疗或更换ICI类别（如从抗PD-(L)1转为抗CTLA-4或反之）。需根据肿瘤状态、患者一般状况、irAEs复发风险和替代选项决定。强烈建议再挑战前进行消化科会诊。通常应避免在SAP后或影像/EUS异常持续时再挑战。

**Prognosis**
CT显示7.7%的ICI治疗患者出现胰腺萎缩，但未必与内分泌功能不全或外分泌功能不全（PEI）相关。约50%的AIP-3患者在初次损伤后一年内出现快速胰腺萎缩（>20%体积减少），双ICI联合治疗比单药更显著。约15%的患者出现长期不良结局（尤其是AP后），包括CP、PEI或糖尿病。应警惕脂肪泻、过度体重减轻等警示症状，并密切监测PEI和糖尿病。建议每3-6个月检测粪便弹性蛋白酶-1、HbA1c、空腹血糖和脂溶性维生素（监测间隔未定）。确诊PEI需使用胰腺酶替代疗法，推荐起始剂量为每餐约40,000-50,000单位脂肪酶，零食25,000单位。糖尿病需治疗，首选二甲双胍和胰岛素。新型药物如肠促胰素类（GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂）和SGLT-2抑制剂可能不是最佳选择，因DPP-4抑制剂增加AP风险，GLP-1激动剂曾有AIP-1报道，且这些药物导致体重减轻可能对癌症患者不利。

**Future Challenges**
ICIs的广泛应用显著扩展了癌症治疗选择，但AIP-3等并发症的管理仍存在许多空白。详细病因发病机制仍不确定，更好地理解T细胞介导的非特异性胰腺炎症反应对开发新治疗策略至关重要。提高肿瘤科医生和消化科医生对该病的认识有助于早期诊断和改善治疗结果。目前缺乏明确的诊断标准和治疗建议，未来需制定。区分AIP-3与其他胰腺炎类型需特别关注。识别特定生物标志物和诊断方法（如人工智能模型）可改善诊断。另一个挑战是AIP-3的恰当治疗，未来研究应评估GCS和其他免疫抑制剂（如IFX或利妥昔单抗）在明确定义人群中的疗效和安全性。探索调节B细胞和T细胞反应以针对ICI诱导炎症的疗法是关键。长期监测和管理也需标准化方案，包括监测AIP-3发生及并发症（PEI和糖尿病）的协议。所有决策应综合考虑患者状况、预期生存时间和风险-收益比。

**Summary and Conclusions**
本综述为叙述性，存在局限性，缺乏正式偏倚评估和定量分析，结论应谨慎解读。目前描述的AIP-3临床谱代表一种罕见的具有AIP样特征的ICI-PI，而非普遍接受疾病实体。肿瘤科医生应了解AIP-3风险并全面教育患者。肿瘤科、消化科和放射科之间的多学科合作对正确诊断和管理至关重要。诊断需排除其他原因，鉴别诊断应考虑其他胰腺疾病。GCS用于治疗irAEs，但在AIP-3中的作用仍不确定。本综述提出的诊断和治疗建议应视为专家意见，而非基于证据的推荐。AIP-3可能导致PEI和内分泌功能不全，需胰腺酶替代疗法和/或降糖药物。未来需要前瞻性研究以标准化ICI-PI和AIP样特征的命名、诊断标准、治疗策略和长期随访。