《European Child & Adolescent Psychiatry》：Medication use and treatment patterns in children and adolescents with chronic tic disorders: an EMTICS study
编辑推荐：
儿童及青少年抽动障碍（tic disorders）的治疗存在显著挑战，尤其当存在强迫症（obsessive?compulsive disorder, OCD）和注意缺陷与多动障碍（attention?deficit/hyperactivity disorder
儿童及青少年抽动障碍（tic disorders）的治疗存在显著挑战，尤其当存在强迫症（obsessive?compulsive disorder, OCD）和注意缺陷与多动障碍（attention?deficit/hyperactivity disorder, ADHD）等共病时。药物治疗通常受临床判断、处方者偏好及药物可及性指导。本研究描述大型儿童及青少年慢性抽动障碍（chronic tic disorders, CTDs）队列中的药理学治疗使用情况。研究人员分析欧洲儿童抽动多中心研究（European Multicenter Tics in Children Study, EMTICS）的基线数据，以检验药物使用、抽动严重程度及精神科共病之间的关联，采用家长报告问卷及临床访谈评估抽动、OCD、ADHD、对立违抗障碍（oppositional defiant disorder, ODD）及儿童自评的前驱冲动（premonitory urges）。在709名3–16岁CTDs儿童中，230名（32%）接受任何药物治疗，22%接受抗精神病药，10%接受ADHD药物，α?2受体激动剂使用有限（3%）。共病ADHD者用药更常见（54%），高于仅CTD者（23%）或仅共病OCD者（26%）。与使用非抽动抑制药物者相比，使用抽动抑制药物者的抽动严重程度、抽动相关损害及共病ADHD、ODD和强迫症状严重程度显著更高。其与强迫行为严重程度或前驱冲动无关联。尽管大体符合已发表指南，这些发现表明推荐药物如α?2受体激动剂利用不足，同时接受抽动抑制药物治疗者报告的严重程度更高。进一步研究应探索针对共病谱和症状严重程度的药理、行为及心理教育整合方法。
研究背景方面，抽动障碍归类于神经发育障碍，是儿童最常见运动障碍，患病率约1–3%，常表现为突发、快速、重复、非节律的运动或发声，通常前有不适躯体感觉即前驱冲动。慢性抽动障碍（CTD）包括图雷特综合征（Tourette syndrome, TS），定义为至少两种运动抽动和一种发声抽动。抽动障碍常伴精神科共病，最常见为ADHD、OCD、焦虑抑郁、孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD）及破坏性行为障碍如ODD，共病常成为寻求治疗的主要动因。全面评估需涵盖共病及躯体、情绪与社会影响，当生活质量受损时可考虑既定治疗方案。欧洲图雷特综合征研究学会（European Society for the Study of Tourette Syndrome, ESSTS）指南优先心理教育与行为治疗，增强自我调节与自主性；当无效或不可行时考虑药物治疗，药物起效快于行为治疗数周，适用于需快速减症时。药物治疗首要目标是减轻抽动及/或处理共病尤其是ADHD与OCD，但儿童青少年抽动障碍药物治疗研究受限于实证数据不足，随机对照试验稀缺，多数药物抽动抑制有效性不确定，且副作用风险可能超过治疗获益，缺乏明确选药指导，治疗多依赖临床经验、处方者与患者偏好及可及性。抗精神病药因抗多巴胺能属性为抽动减轻首选药理学治疗，阿立哌唑（aripiprazole）作为第二代抗精神病药因疗效与不良反应谱良好最常使用；α?2肾上腺素受体激动剂如可乐定（clonidine）与胍法辛（guanfacine）可用于伴ADHD者减轻抽动并改善ADHD症状；共病OCD一线为认知行为治疗（cognitive behavioral therapy, CBT）和/或选择性5?羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs），抗精神病药增效仅用于难治情况。多数抽动抑制药物为超说明书使用。现有药理学流行病学数据多来自单国行政索赔登记或单中心临床样本，缺乏标准化临床评级严重程度及跨国处方文化、监管批准与报销差异，尚无统一欧洲基准将真实世界用药与临床评级抽动严重程度及详细共病谱联系在同一儿科队列中。本研究利用EMTICS基线数据集，多国欧洲709名CTDs儿童青少年，用标准化临床评定工具，将真实世界处方模式与临床评级严重程度联系，识别如α?2受体激动剂利用不足的照护缺口。本研究旨在描述EMTICS纵向队列中儿童青少年CTDs药物使用，聚焦药物使用（抽动抑制与其他精神药物）跨共病诊断（伴/不伴共病）及其与抽动、前驱冲动及共病症状严重程度的关系，假设抽动抑制药物使用者抽动、前驱冲动及共病症状更严重，青少年比儿童用药更多，不同药物组症状严重程度谱不同。论文发表于《European Child & Adolescent Psychiatry》。
关键技术方法方面，研究人员使用EMTICS基线数据，样本为709名3–16岁符合DSM?IV?TR标准的TS或其他CTD儿童青少年，来自2013年1月至2015年10月九个欧洲国家16个临床中心。通过家长书面知情同意及青少年同意/ assent，伦理委员会批准。用家长评或自评问卷评估前驱冲动、ADHD、ODD、OCD症状严重程度，临床访谈确认TS/CTD诊断及共病ADHD与OCD，疑难病例由专家共识评分，临床医生用验证量表评抽动与OCD严重程度。抽动用耶鲁全球抽动严重程度量表（Yale Global Tic Severity Scale, YGTSS），OCD用儿童耶鲁?布朗强迫量表（Children’s Yale?Brown Obsessive Compulsive Scale, CY?BOCS），ADHD与ODD用斯旺森?诺兰?佩勒姆第四版（Swanson, Nolan, and Pelham, version IV, SNAP?IV）父母评问卷，ASD症状用孤独症谱系筛查问卷（Autism Spectrum Screening Questionnaire, ASSQ），前驱冲动用抽动前驱冲动量表（Premonitory Urge for Tics Scale, PUTS）儿童自评并排除第10项。药物使用记录前两周精神药物，由家长问卷及临床医生确认，定义抽动抑制药物为第一代与第二代抗精神病药及α?2受体激动剂，ADHD药物为仅用于ADHD药物（兴奋剂与非兴奋剂），OCD药物如SRIs与苯二氮?类因亦用于他症未单列。诊断分组为CTD?only、CTD+OCD、CTD+ADHD、CTD+OCD+ADHD；药物分组为二分类（用/不用抽动抑制药物）与四分类（仅抽动抑制、联合抽动抑制+ADHD、仅ADHD、其他/无）。缺失数据用单变量随机替代，分布用Gamma GLM与正态GLM及两部模型处理零膨胀声乐抽动，用广义线性模型带稳健标准误，调整年龄、性别、父母教育、种族与国家因子，事后对比Bonferroni校正，效应量用Vandekar’s Robust Effect Size Index（RESI）与Cohen’s h。
研究结果部分，各小节及结论如下。
Sample characteristics：709人中年龄3–17岁，平均10.7岁，男性占76.7%，TS占88.0%，平均YGTSS总抽动严重程度19.6±8.6，抽动损害14.5±11.9；共病OCD占42.0%，ADHD占27.5%；OCD者平均总抽动严重程度22.38±8.65，抽动损害17.13±12.36；ADHD者平均22.61±9.29与18.36±13.67；ASD疑似占19.0%，ASSQ均值11.36±9.27。结论为样本以男性、TS为主，共病OCD与ADHD常见，伴相应更高抽动严重程度与损害。
Usage rates of psychotropic medications within diagnostic groups：任何用药总体32%（230/709），抗精神病药最常见（22.3%样本，占用药者68.7%），多为第二代；ADHD药物10.3%，多为兴奋剂；α?2受体激动剂3.4%（24人），抗抑郁2.8%（20人）；7.3%联用多种药。年龄<12岁用药26.4%低于≥12岁44.7%，在CTD?only与CTD+OCD组内显著。任何用药在CTD+ADHD（54%）与CTD+OCD+ADHD（53%）高于CTD?only（23%）与CTD+OCD（27%）。用药者中61%仅抽动抑制单药，15%联合抽动抑制+ADHD，17%仅ADHD药。伴ADHD共病时ADHD药物治疗更常见（22–33% vs 4–9%无ADHD组）。抽动抑制单药在CTD?only与CTD+OCD占76–79%，在CTD+ADHD与CTD+OCD+ADHD占39–45%；总体抽动抑制药使用在CTD?only与CTD+OCD为84–86%，在ADHD共病组为65–67%。CTD+OCD与CTD+OCD+OCD组抗抑郁使用占用药14–16%，高于CTD?only与CTD+ADHD的7%。结论为用药率随共病ADHD显著升高，抽动抑制药单药多见于无ADHD共病，α?2受体激动剂使用极低，年龄大者用药更多尤其在无ADHD组。
The severity scores of tics, comorbid psychopathology, and premonitory urges among participants with or without tic?suppressing medications：用协变量调整广义线性模型比较用与不用抽动抑制药物者，用抽动抑制药物者在所有抽动指标（严重程度与损害）及ADHD、ODD、强迫观念严重程度评分显著更高；强迫行为、总OCD评分及PUTS评分无差异。结论为抽动抑制药物使用者对应更高抽动与部分共病症状严重程度，但前驱冲动与强迫行为未显示差异。
The severity scores of tics and comorbid psychopathology among different medication groups：四药物组比较显示，所有抽动指标（严重程度与损害）及ADHD与ODD症状在组间不同，OCD症状与前驱冲动无差异。用抽动抑制药物（无论是否联用ADHD药）较“其他/无”组抽动严重程度更高；用抽动抑制药物（无论是否联用）较非抽动抑制治疗（仅ADHD药或其他）抽动相关损害更高；仅ADHD药组ADHD与ODD症状最高，其次为联合组；仅抽动抑制药组或其他精神药物组ADHD与ODD症状较低；仅ADHD药组抽动严重程度低于其他治疗组，仅抽动抑制与联合组间抽动严重程度无显著差异。结论为药物分组与抽动及ADHD/ODD严重程度相关，抽动抑制药用于更严重抽动者，仅ADHD药用于ADHD/ODD更严重者且抽动较轻，联用组居中，刺激药未显示加重抽动，前驱冲动与OCD症状在各组无差异。
讨论部分总结：研究人员指出本研究首次在统一多国欧洲临床队列描述儿科CTDs药理学治疗，将药物组与同一人临床评级症状严重程度联系，记录九国真实世界处方异质性，识别α?2受体激动剂低于指南推荐。证实CTD儿童青少年用药与更高抽动严重程度、更大抽动损害及部分OCD评分相关；伴ADHD共病者更常用药，主要为ADHD药物；仅OCD无ADHD者与无共病者抽动抑制药比例相似；青少年较儿童用药更高（伴或不伴OCD但ADHD组无年龄差）。约三分之一参与者用药物干预，与同期丹麦全国队列任何精神药物38.3%相近，低于英国专科TS诊所64%。用药类型以抗精神病药（多二代）与ADHD药（多兴奋剂）为主，α?2受体激动剂极少（总体2.8%，三国零处方，最高英国11.7%与丹麦12.5%），归因于研究期欧洲未批准胍法辛用于ADHD/抽动、可乐定多国无儿科适应症、报销与熟悉度差异及副作用顾虑。ADHD共病使任何药物治疗可能性倍增，但抽动抑制药使用降低，临床注意力转向ADHD管理。用抽动抑制药者抽动更严重反映临床留药于重患，且抽动相关损害更高，损害比严重程度更驱动治疗决策，强调心理教育与功能评估重要。仅ADHD药组ADHD/ODD更严重、抽动较轻，联用组居中，刺激药未加重抽动，与近期研究一致。前驱冲动（PUTS）在用药与未用药间无差异，因抗精神病药主要调D2受体减运动输出，对前驱冲动感觉现象影响有限，且前驱冲动觉察具发育获得性、自评量表敏感性受限，提示药物不能消除前驱冲动，需联合行为干预如习惯逆转训练（habit reversal training, HRT）与暴露疗法。局限包括2013–2015横断面数据不反映当前趋势，临床招募或既往治疗致指征混杂，无治疗前严重程度与行为治疗系统记录，ASD仅为筛查未做诊断分层，ADHD共病比例低于专科样本可能存在选择偏倚。未来需大规模药理学流行病学与纵向轨迹研究。结论为约三分之一参与者接受药物治疗，用药与更高抽动、ADHD评分及部分OCD评分和相关损害有关；最常用为抗精神病药与ADHD药但α?2受体激动剂有限；结果为后续处方趋势与指南采纳评估提供实证参照，指出需整合行为与心理教育干预及制定个性化综合治疗计划。
研究结论部分原文翻译：综上所述，研究结果表明约三分之一的受试者接受了药物治疗，且用药与更高的症状严重程度评分以及所有评估的抽动和ADHD评分及部分OCD评分中更大的损害相关。与指南建议一致，最常用的药物类别为抗精神病药（大多为第二代）和ADHD药物（大多为兴奋剂），然而α?2肾上腺素受体激动剂的使用有限。这些发现为后续处方趋势和指南采纳举措评估提供了实证参照点，并指出需要整合包含行为和心理教育干预的治疗手段，强调了制定结合多种策略的个性化治疗方案的重要性。
