PET/CT期间18F-FDG给药和CT剂量的生物效应：一项双中心前瞻性观察研究中的染色体畸变

《European Radiology》：Biological effects of 18F-FDG administration and CT dose during PET/CT: chromosomal aberrations in a two-center prospective observational study

　　

目的：评估在PET/CT期间，使用减剂量和标准剂量CT协议时，内部¹⁸F-氟代脱氧葡萄糖（FDG）给药和外部CT暴露对外周血淋巴细胞（PBLs）染色体的辐射效应。材料与方法：这项前瞻性双中心观察研究纳入了接受临床指征的FDG-PET/CT并使用不同CT剂量协议的患者。研究人员在三个时间点采集外周血：FDG给药前、FDG给药后、CT采集后。研究人员量化了每个时间点PBLs中不稳定性染色体畸变（CAs）。采用非参数检验进行组间比较，并使用广义线性混合效应模型评估辐射剂量参数与CA变化之间的关联。结果：减剂量协议中心（Center RD；平均年龄70±9岁[标准差]，55名男性）共纳入101名连续患者，标准剂量协议中心（Center SD；64±11岁，31名男性）纳入56名患者。CA可评估人群包括Center RD的101名患者和Center SD的55名患者。FDG给药在两个中心均未显著增加CAs。CT采集后，减剂量协议未观察到CAs显著增加，而标准剂量协议下CAs显著增加（Center SD: p=0.016）。结论：FDG给药对CAs无可检测影响，而多变量调整后CT有效剂量与CA频率相关，且未发现与FDG的协同交互作用。这些结果支持在临床适当时进行CT剂量优化并在PET/CT中使用减剂量CT协议。

**研究背景与问题**
PET/CT（正电子发射断层扫描/计算机断层扫描）是癌症诊断中不可或缺的影像学手段，约1%的健康筛查使用该技术检查癌症。由于PET/CT结合了来自FDG（¹⁸F-氟代脱氧葡萄糖）的内部辐射暴露和CT的外部辐射暴露，其辐射安全及生物学效应的准确表征成为主要关注点。尽管已有基于指南的FDG给药建议，但对于PET/CT检查中最佳CT剂量设置尚无明确共识。流行病学证据提示医学影像可能增加癌症风险，因此依据ALARA（合理可行尽量低）原则，尤其是在CT组件方面，剂量降低的努力持续进行。然而，真实世界临床数据表明，PET/CT中的CT剂量往往未降低，且在许多情况下与诊断性CT协议相当或更高。支持PET/CT中减剂量CT协议的生物学证据有限。现有关于FDG相关生物学效应的研究规模小，且主要依赖γ-H2AX等瞬时DNA损伤标志物。此外，增强CT与非增强CT相比诱导更多DNA损伤，而FDG给药在PET/MRI中未放大DNA损伤。但内部FDG暴露与外部CT辐射在PET/CT期间是否存在协同效应仍不清楚。为此，研究人员建立了高灵敏度染色体畸变（CA）检测方法，并证明其临床实用性。CAs是辐射相关癌症风险最稳健且可量化的生物标志物，其测量窗口对临床研究足够灵活。基于此平台，研究人员之前比较了减剂量与标准剂量胸部CT协议，证明了低剂量协议的生物学优势。这些发现支持将CA分析作为评估复杂辐射暴露环境（如PET/CT）中生物学效应的合适生物标志物。本研究旨在解决临床和生物学空白，具体目标包括：(1) 通过CA分析定量区分内部FDG暴露与外部CT暴露的急性生物学贡献，并评估两种暴露模式之间的潜在相互作用；(2) 基于染色体畸变数据，定义PET/CT的生物学可接受CT剂量范围。这些结果旨在为FDG-PET/CT的剂量优化策略提供稳健的生物学基础，并在患者咨询和知情同意过程中支持更准确的辐射相关风险沟通。该研究发表在《European Radiology》上。

**研究方法**
这项前瞻性双中心观察研究经广岛大学医院和长崎大学医院机构审查委员会批准，所有患者签署书面知情同意书。研究人员于2019年4月至2022年1月期间，在两个使用不同CT剂量协议的医院前瞻性纳入接受临床指征FDG-PET/CT检查的患者。广岛大学医院常规使用减剂量PET/CT协议，被指定为Center RD（减剂量中心）；长崎大学医院使用标准剂量PET/CT协议，被指定为Center SD（标准剂量中心）。排除有放疗史、淋巴瘤和骨髓瘤患者。最终纳入Center RD的101名患者（主要为疑似胸部恶性肿瘤）和Center SD的56名患者（各部位疑似恶性肿瘤，无肿瘤位置限制）。主要关键技术方法包括：使用肽核酸荧光原位杂交（PNA-FISH）技术，以盲法方式量化外周血淋巴细胞（PBLs）中的不稳定性染色体畸变（CAs），特别是双着丝粒和环状染色体。采用半自动工作流程：使用Metafer系统自动搜索中期分裂相，根据预设质量标准选择可分析中期相，排除不足或不可解释的中期相；每个样品评估超过1000个可分析中期相，软件识别的畸变由经验丰富的技术人员独立验证。CT剂量计算：CT有效剂量通过将剂量长度乘积（DLP）乘以转换因子0.013 mSv/mGy·cm获得；CT血液剂量使用基于网络的剂量计算器WAZA-ARI估算，器官剂量按ICRP 89号出版物中的器官血液含量加权。统计分析：使用广义线性混合效应模型（GLMM）评估剂量参数与CA变化的关联，以患者为随机截距，考虑重复测量内相关性；CA计数假设服从泊松分布，以染色体总数对数作为偏移量；模型包含中心、年龄、性别、吸烟史、化疗史、FDG有效剂量、CT有效剂量及FDG-CT交互作用等固定效应。样本量计算基于配对t检验，要求80%检验效能和双侧α=0.05，Center RD和Center SD分别需要95和45名患者，最终研究人群超过该目标。

**研究结果**
**患者特征与剂量参数**
Center RD纳入101名患者（55名男性，平均年龄70±9岁），Center SD纳入56名患者（31名男性，平均年龄64±11岁）。虽然平均年龄和血糖在Center RD显著较高，但其他基线特征无显著差异。两个中心PET/CT检查主要用于肿瘤学指征，多数患者存在恶性肿瘤（Center RD 91.1%，Center SD 83.9%）。中位FDG活性：Center RD 249 MBq，Center SD 222 MBq。中位CT DLP：Center RD 260 mGy·cm，Center SD 706 mGy·cm。因此，PET/CT总有效剂量在Center SD显著高于Center RD（13.3 mSv vs 8.3 mSv，p<0.001）。

**PET/CT诱导的染色体畸变时间变化**
CA终点分析纳入所有CA可评估患者：Center RD 101名，Center SD 55名（排除1名PBLs不足患者）。基线中位CA频率在中心间无显著差异（Center RD 8.5/1000细胞，Center SD 8.3/1000细胞，p=0.31）。在Center RD，三个时间点CAs无显著时间变化（Friedman检验p=0.87）；在Center SD，时间变化显著（Friedman检验p=0.023）。Holm校正配对比较显示，FDG给药后ΔCAs（“+FDG”减去“pre”）在Center SD未显著增加（中位ΔCAs 0.0，p=0.39）；CT组件ΔCAs（“+FDG+CT”减去“+FDG”）在Center SD亦未显著增加（中位ΔCAs 1.7，p=0.23）；但ΔCAs（“+FDG+CT”减去“pre”）在Center SD显著增加（中位ΔCAs 1.2，p=0.016）。

**FDG-PET/CT剂量与染色体畸变的剂量-反应关系**
主要完整病例泊松GLMM纳入151名CA可评估患者。模型显示，中心、性别、吸烟史和FDG有效剂量与CA计数无独立关联；年龄（p=0.043）和CT有效剂量（p=0.008）与CA计数显著相关；最强效应为化疗史（p<0.001）。排除FDG-CT交互项后的敏感性模型结果一致。限制于化疗初治患者的敏感性分析中，年龄和CT有效剂量仍显著，吸烟史也达到统计学显著。进一步剂量-反应线性回归分析显示，ΔCAs（“+FDG”减去“pre”）与FDG有效剂量无相关性（Spearman ρ=0.04）；ΔCAs（“+FDG+CT”减去“+FDG”）与FDG（55-100分钟）和CT有效剂量呈正相关（ρ=0.14）；PET/CT总有效剂量（FDG 0-100分钟+CT）与ΔCAs（“+FDG+CT”减去“pre”）呈正相关（ρ=0.25）。

**化疗史亚组分析**
化疗史患者在两个中心均表现出显著更高的基线CA计数（Center RD p=0.028；Center SD p<0.001）。在Center RD，无论化疗史如何，CAs无显著时间变化。在Center SD，仅化疗初治患者中CAs时间变化显著（Friedman检验p=0.037），化疗史患者无显著变化；化疗初治患者中ΔCAs（“+FDG+CT”减去“pre”）显著增加（中位ΔCAs 1.2，p=0.017）。

**讨论与结论**
讨论部分指出，本研究通过三个时间点的系列采血，利用CA分析分离了FDG给药与CT暴露的生物学效应。主要发现：FDG给药对PBLs中CA形成无测量贡献，而CT衍生的辐射剂量在PET/CT诱导的CA中起更大作用。这支持了CT相关辐射而非FDG活性对PET/CT相关CA变化贡献更强的观点，且该变化受基线患者因素（年龄、化疗史）影响。未发现FDG有效剂量与CT有效剂量之间的显著交互作用，解决了先前关于放射性药物摄取可能增强DNA损伤的理论担忧。CAs作为国际指南推荐的稳健生物剂量测定终点，比γ-H2AX等瞬时DNA损伤标志物更稳定且定量。CA频率差异较小（约1-2/1000细胞），在预期生物学变异范围内，表明群体水平相关性有限，但CA评估可作为评估新兴PET示踪剂和放射治疗剂低剂量内部辐射暴露生物效应的敏感工具。第二个主要发现是CT协议选择显著影响生物学效应：两个中心FDG活性均在EANM指南推荐范围内，但CT剂量差异显著（Center RD使用减剂量CT用于衰减校正和解剖定位，Center SD使用与日本诊断参考水平一致的标准诊断CT）。在线性无阈值模型和PET/CT临床使用增加背景下，即使适度的辐射暴露降低也可能相关，这些发现为ALARA原则提供了生物学支持，并提示标准剂量CT应保留给明确证明的诊断指征。CA生物剂量测定进一步揭示了个体剂量反应变异性：化疗史患者基线CA水平更高且更异质，表明减剂量PET/CT暴露的辐射诱导变化可能落在背景变异范围内；而化疗初治患者在标准剂量PET/CT后表现出显著辐射诱导的CA增加。鉴于FDG-PET/CT筛查中癌症检出率相对较低（约1%），CT剂量降低协议可有效降低FDG-PET/CT癌症筛查相关的辐射效应风险。研究局限性包括：中心间患者特征差异，尽管排除了血液恶性肿瘤，但不可排除残留混杂；DLP作为综合度量，64层和16层CT平台即使DLP可比，每器官生物剂量可能不同；化疗史定义宽泛，无法评估药物类别特异性效应；采血时间点存在适当变异，反映真实世界临床实践；CA分析仅限于循环淋巴细胞，未评估器官特异性辐射效应，且延迟FDG相关遗传毒性效应可能未被捕获。因此，研究结果应解释为在这些特定实验条件下，循环淋巴细胞中未观察到FDG相关的可测量染色体畸变增加。

**结论**
在本研究条件下，FDG给药与PET/CT成像期间循环PBLs中CAs的可测量增加无关，而CT衍生的辐射剂量与观察到的生物学效应关联更强。这些发现从辐射安全角度支持使用减剂量CT协议。基于CA的生物剂量测定为评估新兴核成像和放射治疗剂的生物学效应提供了稳健框架。这些结果可能有助于精准辐射医学和以患者为中心的风险沟通。