《International Journal of Hematology》：Impact of clonal hematopoiesis of indeterminate potential on treatment outcomes in multiple myeloma patients undergoing CAR-T cell therapy
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不确定潜能克隆性造血（Clonal hematopoiesis of indeterminate potential, CHIP）是指在无血液系统恶性肿瘤的患者中存在与血液系统恶性肿瘤相关的体细胞突变。在多发性骨髓瘤（Multiple myeloma, MM）
不确定潜能克隆性造血（Clonal hematopoiesis of indeterminate potential, CHIP）是指在无血液系统恶性肿瘤的患者中存在与血液系统恶性肿瘤相关的体细胞突变。在多发性骨髓瘤（Multiple myeloma, MM）中，CHIP对嵌合抗原受体（Chimeric antigen receptor, CAR）-T细胞治疗结局和毒性的影响尚未被充分探索。在加州大学洛杉矶分校（UCLA）的一项回顾性研究中，研究人员探讨了2021年6月1日至2024年12月31日期间接受CAR-T细胞治疗的68例成人MM患者（31%伴有CHIP突变）中CHIP与临床结局的关联。总体缓解率（95% CHIP组 vs. 93% 非CHIP组；p = 0.99）和完全缓解率（81% CHIP组 vs. 67% 非CHIP组；p = 0.15）在CHIP状态间无差异。同样，CHIP突变不影响无进展生存（Hazard Ratio, HR 0.83；95% Confidence Interval, CI 0.38–1.83；p = 0.65）或总生存（HR 0.76；95% CI 0.24–2.45；p = 0.65）。伴CHIP突变的患者更易发生细胞因子释放综合征（Cytokine release syndrome, CRS）（100% vs. 70%；p = 0.007）；然而，免疫效应细胞相关神经毒性综合征（Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS）的发生率无差异（33% CHIP组 vs. 17% 非CHIP组，p = 0.20）。研究结果表明，尽管CHIP未对MM患者CAR-T细胞治疗后的缓解率、完全缓解率、生存或无进展生存产生负面影响，但其确实赋予了更高的炎症应答风险，表现为CRS发生频率和分级的增加。
研究背景与意义
不确定潜能克隆性造血（Clonal hematopoiesis of indeterminate potential, CHIP）是指在没有血液系统恶性肿瘤、发育不良或血细胞减少的患者中，存在驱动造血干细胞克隆性扩增的与血液系统恶性肿瘤相关的体细胞突变。CHIP突变通常在人类衰老过程中获得，已知与每年0.5%至1%的进展为血液系统恶性肿瘤（特别是骨髓增生异常综合征（Myelodysplastic syndrome, MDS）和急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia, AML））的风险增加有关，且风险通常与体细胞克隆的大小成比例。此外，CHIP还与炎性细胞因子及促炎状态相关，这与冠状动脉疾病、静脉血栓栓塞性疾病、卒中和心力衰竭等疾病风险增加有关。在多发性骨髓瘤（Multiple myeloma, MM）患者中，CHIP的临床意义正在被探索，既往研究表明CHIP可能与更具侵袭性的疾病特征、较差的总生存（Overall survival, OS）和无进展生存（Progression-free survival, PFS）相关，特别是在接受自体干细胞移植（Autologous stem cell transplant, ASCT）的患者中。然而，随着嵌合抗原受体（Chimeric antigen receptor, CAR）-T细胞治疗在MM治疗中的应用日益广泛，CHIP与CAR-T治疗结局之间的关系尚不明确。鉴于CHIP与炎症的关联，探讨其与CAR-T治疗后炎症毒性如细胞因子释放综合征（Cytokine release syndrome, CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS）的相互作用具有重要临床意义。本研究旨在探索CHIP突变对接受CAR-T细胞治疗的MM患者临床结局的影响，以填补这一领域的知识空白，并为临床实践提供依据。
主要关键技术方法
研究人员开展了一项回顾性、单中心研究，纳入2021年6月1日至2024年12月31日在加州大学洛杉矶分校（UCLA）医学中心接受商业化标准治疗CAR-T细胞治疗的68例成人MM患者，所有患者均具备CAR-T细胞输注前1年内的骨髓下一代测序（Next-generation sequencing, NGS）数据，排除既往诊断为MDS或AML的患者。CHIP突变定义为变异等位基因频率（Variant allele fraction, VAF）≥2%且＜40%的体细胞突变，排除了KRAS、NRAS、EZH2和TP53突变以避免与潜在疾病混淆，使用Illumina TruSight Myeloid Sequencing Panel靶向扩增54个基因编码区进行检测。治疗反应依据国际骨髓瘤工作组（International Myeloma Working Group, IMWG）标准评估，CRS和ICANS依据美国移植与细胞治疗学会指南分级。统计分析采用Fisher精确检验或卡方检验比较缓解率，Kaplan–Meier法绘制生存曲线，Cox比例风险模型分析PFS及多变量调整，使用SAS 9.4和Steta 19进行数据分析。
研究结果
Patient characteristics
在71例接受CAR-T细胞治疗的成人MM患者中，排除3例缺乏NGS数据或参与临床试验者，最终纳入68例合格患者，其中21例存在CHIP突变。两组平均年龄为63.9岁，女性占47%，既往中位治疗线数为4，无CHIP组66%和非CHIP组81%曾接受ASCT，高危细胞遗传学比例相似（45% CHIP vs. 50% 非CHIP）。CHIP队列中最常见突变为DNMT3A，其次为TET2和ASXL1，15例为单一突变，6例为两个及以上突变。
Outcomes
CAR-T细胞治疗的总体缓解率在CHIP组为95%，非CHIP组为93%（p = 0.99），完全缓解率分别为81%和67%（p = 0.15），无显著差异。CHIP突变与PFS（HR 0.83；95% CI 0.38–1.83；p = 0.65）和OS（HR 0.76；95% CI 0.24–2.45；p = 0.65）无关，1年PFS在CHIP组为85%，非CHIP组为68%；1年OS在CHIP组为90%，非CHIP组为87%。多变量分析调整髓外疾病和高危细胞遗传学后结论不变。CHIP组CRS发生率显著高于非CHIP组（100% vs. 70%；p = 0.007），多为1/2级（95% vs. 68%），3级以上比例相似；ICANS发生率无显著差异（33% vs. 17%，p = 0.20），无非ICANS神经毒性差异（19% vs. 13%, p = 0.49）。CHIP组更易使用托珠单抗（90% vs. 60%, p = 0.01）。CHIP组第-5天至第14天绝对淋巴细胞计数（Absolute lymphocyte count, ALC）均值变化更大（4.29 vs. 1.83, p = 0.0025）。血细胞减少症在早期和晚期无差异，但第90至120天及120至365天CHIP组粒细胞集落刺激因子（Granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF）使用更多。长期随访中2例CHIP患者继发髓系恶性肿瘤（MDS）。
讨论部分总结与研究结论翻译
讨论部分指出，本研究显示30.9%的患者存在CHIP突变，最常见基因为DNMT3A和TET2，与既往报道一致。CHIP突变未影响缓解率、OS或PFS，这与部分既往淋巴瘤及MM行ASCT研究中CHIP预后较差的结果不同，提示CAR-T可能成为伴CHIP突变患者的优选治疗策略。尽管总生存和缓解无差异，CHIP组CRS发生率显著升高（100% vs. 70%），这具有生物学合理性，因为CHIP促进促炎状态（如IL-6、TNFα升高），与CAR-T引发的炎症重叠，且CHIP组托珠单抗使用更多。ICANS虽有升高趋势但无统计学差异，非ICANS神经毒性亦无差异，尽管CHIP组ALC变化更大。局限性包括单中心回顾性偏差、NGS面板覆盖限制及VAF截断值设定可能漏检。总体而言，CHIP不影响CAR-T疗效，但增加CRS风险（多为1/2级），CAR-T在伴CHIP患者中仍具良好安全性和有效性，随着其应用前移，该发现尤为重要。
研究结论翻译如下：迄今为止，CHIP对接受CAR-T细胞治疗的MM患者结局的潜在影响尚未被充分研究。随着更多患者接受CAR-T细胞治疗（无论是复发/难治性疾病还是可能由CARTITUDE-6等试验推动的一线治疗），了解CHIP对CAR-T细胞治疗后结局的影响将变得更加重要。在本研究中，30.9%的患者有CHIP突变，这与先前报道的20%至46%的范围相似。最常突变的基因依次是DNMT3A、TET2。伴和不伴CHIP突变患者的基线特征无显著差异。总体而言，在这项单机构研究中，研究人员证实CHIP突变与缓解率（95% CHIP vs. 93% 非CHIP；p = 1.0）、总生存（HR 0.76；95% CI 0.24–2.45；p = 0.65）或无进展生存（HR 0.83；95% CI 0.38–1.83；p = 0.65）无关。这一点令人欣慰，因为它强调了尽管存在CHIP突变，CAR-T细胞治疗仍持续有效。这与Miller等人近期的研究一致（尽管仅纳入10例MM患者），他们表明CHIP与无进展或总生存差异无关。这也与Gustine等人纳入104例患者的大型研究结果一致，该研究显示伴和不伴CHIP患者的缓解、PFS或OS无差异。有趣的是，这与既往发表的接受自体移植的淋巴瘤和MM患者数据不同，后者中CHIP突变导致较差结局。因此，随着CAR-T作为可能替代自体移植的一线治疗被探索，本研究的结局数据提示，对于伴CHIP突变的患者，CAR-T细胞治疗可能是优选的治疗策略。与显示无差异的缓解数据不同，CHIP突变患者的CRS显著增加（100% vs. 70%, p = 0.003）。无论CHIP状态如何，两组中大多数CRS为1/2级（95% CHIP vs. 97% 非CHIP）。CRS的增加也反映在CHIP队列中托珠单抗使用频率显著增加（90% vs. 60%, p = 0.01）。从机制和科学角度来看，观察到的CHIP患者接受CAR-T细胞治疗后CRS增加具有生物学合理性，因为CHIP已被证实促进促炎状态。在人类中，克隆性造血与炎性细胞因子（包括IL-6、IL-8和TNFα）水平升高相关，且具有基因特异性关联——最显著的是TET2突变与IL-6增加相关，DNMT3A突变与TNFα升高相关。确实，在一项探索炎症信号如何影响造血干细胞和祖细胞的临床前研究中，研究人员证实携带TET2突变的小鼠显示IL-6表达增加。CAR-T细胞治疗具有强烈的炎症应答，伴随高水平促炎细胞因子，其中许多与CHIP所见重叠。尽管如此，在Gustine等人最近发表的一项探索CHIP对MM患者CAR-T细胞结局影响的研究中，他们未发现基于CHIP状态的CRS发生率有显著差异。这两项研究间CRS结局差异的原因尚不清楚；然而，在Gustine等人的研究中，大多数患者接受ide-cel或研究性药物，而本研究中大多数患者接受cilta-cel。尽管CHIP突变有更高ICANS趋势，但无统计学显著性（33% vs. 17%, p = 0.2）。非ICANS神经毒性也无差异（19% vs. 13%, p = 0.49），最常见非ICANS神经毒性为颅神经麻痹（7/10例）。两组各有1例运动和神经认知毒性（CHIP 1/21 vs. 非CHIP 1/47）。有趣的是，近期观察发现接受CAR-T细胞治疗患者中绝对淋巴细胞计数增加与神经毒性相关。在一项使用IMWG注册表的回顾性研究中，调查人员注意到在37例有颅神经麻痹的患者中，中位峰值ALC为4.1×109/L，在16例帕金森病病例中峰值ALC为9.5×109/L。这与科罗拉多血液癌症研究所的另一项研究一致，该研究表明ALC不受限制＞7×109/L的患者非典型神经毒性事件发生率更高。然而，在本研究中，尽管CHIP患者绝对淋巴细胞计数均值变化更大（4.29 CHIP vs. 1.84 非CHIP, p = 0.0025），但CHIP患者非ICANS神经毒性发生率并未更高。这种差异可能源于数据收集方法，特别是未使用峰值ALC阈值评估差异。最后，尽管CHIP组在第90至120天间G-CSF使用增加，但基于CHIP状态的血细胞减少无差异。这项回顾性研究并非没有局限性，特别是在CHIP突变的识别和定义方面。出于本研究目的，研究人员排除了某些突变（如TP53等）以及VAF小于2%和大于40%的突变。排除VAF大于40%的突变是基于一般假设，即此类突变可能为胚系而非体细胞。虽然Illumina TruSight Myeloid Panel是检测突变的有价值工具，但可能漏检面板靶向区域外的突变以及其他未覆盖的临床相关突变。此外，该技术易受假阳性和假阴性影响，特别是对于CHIP常见的低等位基因频率突变。再者，这项回顾性研究限于单中心，因此可能存在患者选择偏倚，限制研究普适性。总体而言，与近期发表的探索MM患者CAR-T细胞结局的数据相似，本研究表明CHIP与缓解率、无进展生存或总生存无关。CRS发生率增加并非意外，鉴于CHIP与炎症的已知关联，但大多数CRS仍为1/2级。本研究表明，无论CHIP状态如何，CAR-T细胞治疗均表现出良好的安全性并维持疗效，随着其应用扩展至更早治疗线和更广泛临床应用，这一发现具有重要意义。
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