0.4% ripasudil与0.1% brimonidine固定剂量复方在葡萄膜炎性青光眼管理中的真实世界有效性与安全性

《Japanese Journal of Ophthalmology》：Real-world effectiveness and safety of a fixed-dose combination of 0.4% ripasudil and 0.1% brimonidine in the management of uveitic glaucoma

　　

目的：评估0.4% ripasudil与0.1% brimonidine固定剂量复方（RBFC）滴眼液在葡萄膜炎性青光眼（UG）患者中的真实世界应用、治疗结局及耐受性。研究设计：单中心回顾性病例系列。方法：研究人员回顾了接受RBFC治疗的39只开角型UG眼的医疗记录。结局指标包括12个月时眼压（IOP）和青光眼药物评分（GDS）的变化、12个月时IOP降低≥2 mmHg的眼比例、UG病程与12个月时IOP变化的关系、从ripasudil联合brimonidine转换为RBFC眼的IOP变化，以及不良事件。结果：中位IOP从基线的19 mmHg显著下降至12个月时的14 mmHg（p < 0.001），而中位GDS从基线的3变化至12个月时的4（p = 0.562），无显著改变。12个月时，64%的眼实现了IOP降低≥2 mmHg。UG病程与12个月时IOP变化呈正相关（rho = 0.539，p < 0.01）。在仅限于从ripasudil联合brimonidine滴眼液转换为RBFC的亚组分析中，IOP呈下降趋势（p = 0.057）。除一过性结膜充血外，未观察到与药物相关的不良事件。结论：这项针对UG患者的真实世界研究表明，RBFC能够在降低治疗负担的同时实现有效的IOP控制，且耐受性良好，支持其在UG管理中的持续使用。

**论文解读：0.4% ripasudil与0.1% brimonidine固定剂量复方在葡萄膜炎性青光眼管理中的真实世界有效性与安全性**

**研究背景**
葡萄膜炎性青光眼（UG）是指继发于葡萄膜炎的眼压升高，是葡萄膜炎患者视力丧失的主要原因之一。在三级葡萄膜炎中心，UG的报告比例范围为8.8%至41.8%。研究人员近期的队列分析显示，中重度非感染性葡萄膜炎患者在诊断后第一年内新启用青光眼药物的发生率高达每1000人年106–119例。此外，英国一项大型回顾性研究表明，伴有葡萄膜炎的青光眼患者较无葡萄膜炎者视野损害进展更快，快速进展风险增加近一倍。新西兰一项研究显示，77%的葡萄膜炎相关眼压升高患者在平均9.9年随访期内发展为青光眼性视神经病变。这些发现强调，继发性青光眼的最佳管理是葡萄膜炎患者治疗中的关键挑战。

Ripasudil是一种通过抑制Rho激酶（ROCK）靶向常规流出通路的抗青光眼滴眼液。通过抑制肌球蛋白轻链（MLC）和LIM激酶（LIMK）的细胞内磷酸化，ripasudil抑制细胞骨架重塑及细胞外基质（ECM）的合成与组装，从而降低小梁网和Schlemm管的收缩性与硬度，减少房水流出阻力。既往研究显示，ripasudil在继发性青光眼中具有更强的降眼压效应，尤其在UG中效果显著。尽管可能出现一过性结膜充血、结膜炎和睑缘炎等局部不良事件，但未见严重全身不良反应。因此，ripasudil可作为常伴有全身合并症的葡萄膜炎患者耐受性良好的选择。Brimonidine是一种α₂-肾上腺素能受体激动剂，虽尚无直接针对UG疗效的研究，但多项真实世界研究报道在相当比例的患者中使用了brimonidine，表明其是UG管理中有用且临床相关的治疗选择。

0.4% ripasudil与0.1% brimonidine固定剂量复方（RBFC）于2022年9月在日本获批用于青光眼和高眼压症的治疗。鉴于其含ripasudil，RBFC有望在UG患者中提供有效降眼压的同时减少多种滴眼液的使用负担。然而，既往临床试验仅限非UG人群，且迄今报告的真实世界数据大多未包含UG病例。因此，RBFC在UG管理中的作用尚不明确。基于此，本研究旨在评估RBFC在UG患者中的真实世界应用、治疗结局及耐受性。

**研究内容与结论**
研究人员在神户大学医院开展了一项单中心回顾性病例系列研究，纳入2022年9月至2024年8月期间处方RBFC的开角型UG患者，排除随访不足12个月、在转诊机构启用RBFC或12个月内接受眼内手术者。最终纳入26例患者39只眼。研究评估了RBFC的启用方案、12个月时眼压（IOP）和青光眼药物评分（GDS）的变化、IOP降低≥2 mmHg的眼比例、UG病程与12个月时IOP变化的关系、从ripasudil联合brimonidine转换为RBFC眼的IOP变化，以及不良事件。

结果显示，中位IOP从基线的19 mmHg显著下降至12个月时的14 mmHg（p < 0.001），中位GDS变化不显著（3至4，p = 0.562）。12个月时，64%的眼实现IOP降低≥2 mmHg。UG病程与12个月时IOP变化呈正相关（rho = 0.539，p < 0.01），即病程越短，降眼压幅度越大。在从ripasudil联合brimonidine转换为RBFC的亚组中，IOP呈下降趋势（p = 0.057）。除一过性结膜充血外，未观察到其他药物相关不良事件，无因不良事件停用RBFC的病例。

该研究的重要意义在于，作为首个针对UG患者RBFC真实世界疗效与安全性的报道，证实RBFC能在降低治疗负担的同时实现有效IOP控制，且耐受性良好，支持其在UG管理中持续使用。论文发表于《Japanese Journal of Ophthalmology》。

**主要关键技术方法**
本研究采用单中心回顾性病例系列设计，数据来源于日本神户大学医院。关键技术方法包括：通过Goldmann压平眼压计（GAT）测量IOP（无法配合时使用iCare眼压计）；按活性成分数量计算青光眼药物评分（GDS），固定复方按成分数计分，全身用药计2分；采用末次观测值结转法（LOCF）处理缺失数据；使用线性混合效应模型分析IOP和GDS的纵向变化；采用Spearman秩相关检验分析UG病程与IOP变化的关系；统计软件为EZR（R语言图形用户界面）。

**研究结果**

**1. 基线特征**
RBFC启用方式：新启用4眼（10.3%），转换26眼（66.7%），附加治疗9眼（23.1%）。转换组中13眼（50.0%）从ripasudil联合brimonidine转换为RBFC。82.1%的眼使用局部类固醇，41.0%存在活动性眼内炎症。葡萄膜炎病因包括结节病（17.9%）、巩膜葡萄膜炎（10.3%）、疱疹性虹膜睫状体炎（7.7%）、Posner–Schlossman综合征（5.5%）、Vogt–小柳原田病（5.5%）、拟自身免疫性视网膜病变（5.5%）、白塞病（5.5%）、巨细胞病毒相关前葡萄膜炎（2.6%）、人T细胞白血病病毒1型相关葡萄膜炎（2.6%）及不可分类葡萄膜炎（38.5%）。74.4%的患者存在全身系统性疾病。

**2. 眼压与青光眼药物评分变化**
通过线性混合效应模型分析，IOP从基线中位19 mmHg显著下降至12个月时14 mmHg（p < 0.001），12个月时中位IOP变化为?4.0 mmHg。GDS从基线中位3增至12个月时4（p = 0.562），变化不显著。12个月时，64%的眼IOP改善（降低≥2 mmHg），26%无变化，10%恶化。IOP在RBFC启用后1个月即快速下降，并持续至12个月。

**3. UG病程与IOP变化的关系**
在24只明确UG发病时间的眼中，Spearman相关分析显示UG病程与12个月时IOP变化呈显著正相关（rho = 0.539，p < 0.01），表明病程越短，降眼压效果越显著。

**4. 转换亚组分析**
在从ripasudil联合brimonidine转换为RBFC的13眼中，IOP呈下降趋势（中位从14 mmHg降至14 mmHg，p = 0.057），GDS则从基线的5轻微增加至12个月时5（p = 0.004）。提示转换后未出现临床意义的IOP或GDS恶化。

**5. 活动性炎症与类固醇使用**
活动性眼内炎症比例从基线41.0%降至6个月33.3%和12个月30.8%。局部类固醇使用比例从基线82.1%降至12个月74.4%，全身类固醇使用比例从20.5%升至33.3%。

**6. 不良事件**
除一过性结膜充血外，未观察到睑缘炎、滤泡性结膜炎等药物相关不良事件，无因不良事件停用RBFC的病例。

**讨论与结论**
研究讨论部分指出，本研究的样本量（39眼）在UG的ripasudil相关研究中相对较大，且33%的眼从ripasudil联合brimonidine转换为RBFC，提示引入RBFC的主要目的之一是减少滴眼次数。基线IOP较低、GDS较高解释了降眼压幅度小于既往研究的原因。RBFC作为二线治疗被批准，但在10.3%的病例中作为初始治疗，原因为β-受体阻滞剂禁忌或前列腺素F受体激动剂相对禁忌（如活动性炎症或疱疹病毒感染）。IOP随时间的变化趋势与既往研究一致。9只眼在随访期间接受了青光眼手术，这些病例被排除，以避免对有效性的偏倚。

UG病程与IOP变化的正相关支持早期启用ripasudil或RBFC的重要性，以在常规流出通路发生不可逆损伤前降低IOP。ROCK抑制剂通过增强常规流出通路，可能有助于防止Schlemm管及下游集合管道的废用性萎缩。

基线中位GDS为3，且82.1%的患者需合用局部类固醇，因此减少用药数量对提高依从性尤为重要。转换至RBFC后IOP和GDS无临床意义改变，提示应推荐UG患者从ripasudil联合brimonidine转换为RBFC。GDS增加主要归因于β-受体阻滞剂的添加及少数难治性病例口服乙酰唑胺的使用。

Brimonidine具有独立于降IOP的神经保护作用，结合ripasudil的神经保护和神经再生效应（动物实验水平），可能对视野进展迅速的UG特别有益。除一过性结膜充血外，未观察到明显不良事件，但需进一步长期安全性评估。

研究局限性包括回顾性设计、样本量较小，无法明确哪些亚组获益最大，以及不能评价单一药物的独立效应。IOP测量方法差异（GAT与iCare）可能影响记录值。类固醇诱导的眼压升高与UG的其他机制难以区分，且随访期间类固醇使用和炎症状态可能影响IOP，但样本量不足以分析这些复杂交互作用。

**结论**：这项针对UG患者的真实世界研究表明，通过适当使用RBFC，可在降低治疗负担的同时实现有效的IOP控制。鉴于其良好的耐受性，RBFC预计仍将是UG管理中的有价值选项。