综述：路易体痴呆影像学与神经病理学相关性

《Journal of Neural Transmission》：Neuropathological correlates of imaging in dementia with Lewy bodies

　　

路易体痴呆（DLB）是一种常见但诊断不足的神经退行性痴呆，神经病理学特征为黑质纹状体多巴胺能（dopaminergic）变性和广泛的α-突触核蛋白（α-synuclein）聚集。由于临床表现的显著异质性和与阿尔茨海默病（AD）的大量重叠，临床诊断仍具挑战性，导致诊断延迟和频繁误诊。在生前识别潜在病理过程的能力对于提高诊断准确性、完善预后、为临床试验分层患者以及最终实现个性化治疗方法至关重要。近几十年来，在反映路易体病（Lewy body disease）病理关键特征的神经影像生物标志物（neuroimaging biomarkers）开发方面取得了重大进展，其中许多已纳入诊断标准。除了多巴胺能功能障碍和α-突触核蛋白病理外，共存的神经病理学包括淀粉样蛋白-β（amyloid-β）、tau、神经炎症（neuroinflammation）和血管变化，这些越来越被认为是DLB临床表型和疾病轨迹的重要调节因子。本综述总结了DLB中神经影像学模式的当前状况，并严格审视了它们与已确认的神经病理学相关性之间的关系。研究人员讨论了指示性生物标志物，如纹状体多巴胺成像和¹²³I-间碘苄胍（¹²³I-MIBG）心肌显像，以及来自结构磁共振成像（MRI）和氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET）的支持性成像标志物。针对α-突触核蛋白的新兴PET方法，以及用于评估共病理的已建立的淀粉样蛋白和tau-PET技术，均在尸检验证研究的背景下进行了综述。最后，研究人员考虑了转位蛋白（Translocator protein, TSPO）PET成像作为神经炎症的标志物，并强调了关键的方法学局限性和知识空白。总之，这些神经影像-病理学相关性为疾病机制提供了重要见解，并勾勒了DLB中更早、基于生物学信息的诊断和精准医疗的未来方向。

**Overlap of clinical symptoms between DLB and AD**
DLB与AD的临床特征高度重叠，导致诊断困难且常被误诊。神经病理学研究表明DLB占痴呆病例的15%-20%，但多数病例未获得临床诊断，不同中心的诊断率差异显著（2.9%-5.4%）。约33%的患者在确诊前就诊6次以上，20%的患者等待超过3年，因此准确识别生前病理过程对诊断、预后、临床试验分层及疗效监测至关重要。

**Current diagnostic imaging biomarkers**
**Indicative imaging biomarkers**
*Striatal dopaminergic imaging*
通过正电子发射断层扫描（PET）和单光子发射计算机断层扫描（SPECT）使用¹²³I-N-氟丙基-2β-甲氧基-3β-(4-碘苯基)去甲托烷（¹²³I-FP-CIT）等配体评估黑质纹状体多巴胺能（dopaminergic）丢失，可区分DLB与AD。一项尸检验证研究显示，¹²³I-FP-CIT的诊断准确率为86%（灵敏度80%，特异性92%），优于临床诊断（79%）。影像改变的病理基础已获验证，纹状体摄取与黑质多巴胺能神经元密度相关，但与tau、淀粉样蛋白-β（Aβ）或α-突触核蛋白（α-synuclein）病理无关，表明体内摄取减少不受这些病变影响。尸检分析进一步证实，纹状体多巴胺转运体SPECT与黑质（SN）细胞计数高度相关（r=0.96-0.98）。

*¹²³I-metaiodobenzylguanidine myocardial scintigraphy*
¹²³I-间碘苄胍（¹²³I-MIBG）是去甲肾上腺素（norepinephrine）的生理类似物，用于量化心脏交感神经支配。心肌显像可区分路易体病（LBD）与其他疾病。一项尸检验证研究显示，早期心/纵隔（H/M）比值的敏感性和特异性分别为70%和96%，延迟比值为80%和92%。残余酪氨酸羟化酶（TH）阳性心脏交感神经纤维比例与¹²³I-MIBG摄取量密切相关。目前尚无直接评估脑内α-突触核蛋白病理与¹²³I-MIBG关系的尸检研究，但部分研究提示血清和皮肤α-突触核蛋白沉积与心肌显像相关。

**Supportive imaging biomarkers**
*Structural magnetic resonance imaging*
磁共振成像（MRI）显示内侧颞叶保留是区分AD与DLB的特征。DLB患者中，杏仁核体积减小与路易体病理相关；海马和嗅皮层体积与路易体或AD病理无直接关系，提示其他病理因素影响萎缩。海马和杏仁核体积随DLB可能性增加而增大，但较小体积与更高神经原纤维缠结（NFT）分期相关，表明合并AD病理影响萎缩率。DLB患者的萎缩率与Braak NFT分期相关，提示全局和区域萎缩率可作为AD型病理进展的生物标志物。快速眼动睡眠行为障碍（RBD）患者的海马和杏仁核中Aβ和磷酸化tau病理较低，而无RBD患者则表现为颞顶叶、海马和杏仁核的更大萎缩，RBD状态和内侧颞叶萎缩可能对靶向疾病特异性蛋白的治疗有指导意义。

*Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography*
扣带回岛征（CIS）是区分DLB与AD的支持性生物标志物，指后扣带回代谢保留。高CIS比值的患者具有较低的神经原纤维tau缠结评分，但CIS比值在过渡性和弥漫性LBD间无差异。另一项研究未发现CIS比值与后扣带回中磷酸化tau、Aβ或α-突触核蛋白相关，但前扣带回显示更低^99mTc-六甲基丙二胺肟（HMPAO）摄取和更高α-突触核蛋白，提示后扣带回相对保留可能是由于Meynert基底核损伤引起的远隔效应（diaschisis），而非局部神经退行性病理变化。

**Novel biomarkers**
*Transcranial Sonography*
经颅超声（TCS）可显示黑质（SN）组织高回声，反映铁含量增加，在PD患者中与多巴胺再摄取转运体活性负相关。约80%的DLB患者存在SN高回声。尸检研究证实TCS的回声强度与SN铁含量相关。

*Quantitative susceptibility mapping*
定量磁敏感成像（QSM）用于评估α-突触核蛋白病中的异常铁沉积。在PD中，SN磁化率与回声面积和强度相关，并与转铁蛋白饱和度相关。DLB患者双侧SN、苍白球、丘脑、脑干、海马及后部皮质的磁化率值高于老年对照组。尸检研究验证LBD组的SN（特别是致密部）QSM值显著高于非LBD组，且可区分LBD与非LBD病例。目前尚缺乏DLB中尸检铁评估的验证。

*α-synuclein PET tracers*
直接靶向α-突触核蛋白沉积的PET示踪剂仍在开发中，需高特异性以避免与Aβ或tau交叉。候选示踪剂包括¹⁸F-F0502B、C05-05和[¹⁸F]ACI-12,589。放射自显影显示¹⁸F-F0502B可选择性与PD的纹状体和SN中的路易体结合，几乎不检测AD斑块或缠结；非人灵长类模型证实[¹⁸F]-F0502B特异性识别α-突触核蛋白聚集体。C05-05在体外结合PD、多系统萎缩（MSA）和DLB脑组织中的α-突触核蛋白病理，并在患者中显示可检测信号。[¹⁸F]ACI-12,589在携带SNCA G51D突变的家族性PD中显示升高，但在特发性PD和DLB中未观察到，可能因散发型病理负荷较低。α-突触核蛋白PET示踪剂尚处于早期阶段。

**Imaging of co-pathologies**
*Amyloid PET*
淀粉样蛋白（Aβ）PET可直观显示纤维状Aβ，¹¹C-匹兹堡化合物B（PiB）及¹⁸F标记物（florbetapir、florbetaben、flutemetamol）已广泛使用。尸检研究证实Aβ PET与淀粉样斑块和血管病相关。在DLB中，Aβ PET是研究最广泛的共病理标志物，鉴于Aβ与α-突触核蛋白的协同关系及认知损害加重。一项纵向研究显示Aβ沉积与DLB患者1年内的认知和日常功能下降相关。尸检验证显示，较低PiB摄取可准确区分LBD与AD或混合病理，并与Thal Aβ分期相关，表明Aβ PET可作为DLB中Aβ病理的临床标志物，对抗淀粉样蛋白治疗（如Lecanemab）具有潜在意义。

*Tau PET*
尸检和脑脊液研究显示，合并tau病理影响DLB的临床异质性、脑影像和生存率。Tau PET（如¹⁸F-flortaucipir）已获FDA批准用于AD评估，可区分DLB与AD，但在DLB中与正常对照相比几乎无升高，且对不成熟tau聚集体不特异。tau PET配体可能捕获不同成熟阶段的tau，但未成熟聚集体可能无法检测。目前缺乏在DLB队列中针对不同tau病理负荷的尸检/神经影像相关性研究。

**Markers of neuroinflammation**
*18 kDa translocator protein PET*
神经炎症在DLB发病中可能起关键作用。尸检显示小胶质细胞激活主要与AD共病理相关，但早期DLB（轻度认知障碍伴路易体，MCI-LB）中白细胞介素（IL-10、IL-1β、IL-4、IL-2）水平升高，提示炎症可能是早期驱动因素。18 kDa转位蛋白（TSPO）PET（如¹¹C-PK11195）作为炎症标志物，在轻度DLB中显示较高小胶质细胞激活，支持早期炎症假说。在tau蛋白病进行性核上性麻痹（PSP）的尸检研究中，生前TSPO PET与尸检CD68⁺吞噬性小胶质细胞及小胶质细胞TSPO水平正相关，表明TSPO是tau蛋白病中小胶质细胞介导的神经炎症的生物标志物。目前缺乏MCI-LB/轻度DLB中小胶质细胞活性的尸检研究。

**Emerging targets of interest**
TSPO不能完全捕捉脑内炎症全貌，如小胶质细胞表型变化或星形胶质细胞活性。新兴小胶质细胞PET示踪剂包括P2Y₁₂R、P2X₇R、CSF1R、COX，而MAO-B和I₂BS是星形胶质细胞靶点。MAO-B的PET示踪剂[¹¹C]-L-deprenyl在放射自显影中与Braak NFT分期负相关，可能是DLB中星形胶质细胞的潜在标志物，而炎症被认为是DLB早期前驱事件。铁与炎症在PD和AD中可能存在关联，需要多模态影像及尸检验证研究。

**Limitations**
所有研究受限于病例数量，且末次脑扫描至尸检捐赠的时间间隔较长，可能导致病理变化。研究中缺乏种族和民族多样性，尸检报告显示黑人和西班牙裔参与者更易出现混合病理，因此需增加参与者多样性以覆盖DLB的异质性。

**Future directions**
分子影像的最新进展正在重塑LBD的概念、研究和诊断。未来需整合多模态影像，将蛋白质聚集与网络功能障碍和认知下降联系起来。对新兴成像靶点（尤其是α-突触核蛋白负荷、突触功能障碍和共病理）进行定量神经病理学验证，将有助于理解LBD全谱的异质性。在前驱和痴呆前期阶段应用这些工具，对于重新定义疾病起病、完善诊断标准和推动疾病修饰试验至关重要。