《Journal of Neurology》：Profiling circulating Tau and phospho-Tau isoforms in pediatric and adult spinal muscular atrophy identifies selective elevation of pTau-262 in adults
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尊敬的编辑：随着治疗干预的扩展，可靠生物标志物的开发和应用在神经肌肉疾病中变得日益关键。Tau是一种微管相关蛋白，对维持轴突结构和运输至关重要，已成为神经轴突损伤的信息性标志物。在正常生理条件下，Tau磷酸化支持微管结合和细胞骨架可塑性。然而，不同疾病中失调的
尊敬的编辑：随着治疗干预的扩展，可靠生物标志物的开发和应用在神经肌肉疾病中变得日益关键。Tau是一种微管相关蛋白，对维持轴突结构和运输至关重要，已成为神经轴突损伤的信息性标志物。在正常生理条件下，Tau磷酸化支持微管结合和细胞骨架可塑性。然而，不同疾病中失调的激酶活性可导致异常Tau磷酸化，包括残基T181（pTau-181）、T217（pTau-217）、T262（pTau-262）和S396（pTau-396）。这些修饰可损害轴突运输，并促进神经原纤维聚集体的形成，进而导致神经元功能障碍。在包括肌萎缩侧索硬化症（ALS）在内的神经退行性疾病中，升高的pTau种类已被充分记录，ALS是一种严重的神经肌肉疾病。然而，基于其他神经肌肉疾病（如脊髓性肌萎缩症（SMA），全球范围内婴儿遗传性死亡的主要原因）的临床前研究，预期存在一种独特的非聚集性Tau介导的神经肌肉接头病理毒性。研究人员对循环Tau和pTau水平作为SMA中持续神经元死亡的可获取外周生物标志物的理解仍然非常有限。Tau在SMA中是一个有吸引力的候选生物标志物，尽管临床证据仍然有限。因此，研究人员旨在确定儿童和成人SMA患者队列中循环Tau谱的变化。
**论文解读：循环Tau及磷酸化Tau亚型在儿童与成人脊髓性肌萎缩症中的特征分析——成人pTau-262选择性升高的发现**
**研究背景与问题**
脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种严重的遗传性神经肌肉疾病，是婴儿期遗传性死亡的主要原因之一。尽管新生儿筛查和多种FDA批准的疗法（如诺西那生钠、奥那斯莫基因阿贝帕维）已显著改变了SMA的临床结局，但仍迫切需要灵敏的生物标志物来追踪早期疾病进展和治疗反应。现有候选标志物如循环SMN蛋白、电生理指标和神经丝蛋白各有局限性。Tau蛋白是一种微管相关蛋白，对维持轴突结构和运输至关重要，其磷酸化状态在神经轴突损伤中具有信息价值。在神经退行性疾病如肌萎缩侧索硬化症（ALS）中，多种磷酸化Tau（pTau）亚型升高已被充分证实。然而，在SMA中，基于临床前研究推测存在一种非聚集性Tau介导的神经肌肉接头毒性，但循环Tau和pTau水平作为SMA神经元死亡的外周生物标志物的临床证据仍然有限。因此，研究人员开展本研究旨在系统性评估儿童和成人SMA患者中循环Tau及多种pTau亚型的变化，以探索其作为潜在生物标志物的价值。
**研究内容与结论**
研究人员分析了来自美国犹他大学和马萨诸塞总医院伦理委员会批准的多个样本队列，包括三个独立队列：队列1（成人自然史队列）：19例未接受SMN靶向分子或基因治疗的成人SMA患者（>14岁），20例ALS患者作为疾病对照组，以及17例健康对照；队列2（儿童自然史队列）：20例携带2个SMN2拷贝和9例携带≥3个SMN2拷贝的SMA婴儿（<2岁），以及5例健康对照；队列3（基因治疗队列）：8例接受奥那斯莫基因阿贝帕维单药或联合诺西那生钠治疗的SMA婴儿，获取治疗前及治疗后17-152天的配对血浆样本。所有样本通过商业免疫测定法测量总Tau、pTau-181、pTau-217、pTau-262和pTau-396浓度，采用Gamma广义线性模型进行统计分析，并校正年龄和性别。
该研究得出以下主要结论：在成人SMA患者中，总Tau水平与健康对照无显著差异，但pTau-262水平显著升高，而ALS患者则表现为总Tau、pTau-217和pTau-396升高，pTau-262无变化。在未治疗的儿童SMA婴儿中，各Tau亚型整体无显著差异，但少数最严重（2个SMN2拷贝）的婴儿表现出pTau-181、pTau-262和pTau-396的升高，但此发现不一致。在基因治疗队列中，治疗后Tau水平（总Tau、pTau-181、pTau-217、pTau-262）出现短暂升高，尤其在单药治疗组中更为明显，其变化趋势与神经丝蛋白变化平行。该研究发表在《Journal of Neurology》。
**主要关键技术方法**
研究人员采用以下关键技术方法：从三个独立队列（成人自然史、儿童自然史、基因治疗队列）中获取血清或血浆样本，样本来源注明为美国犹他大学和马萨诸塞总医院。使用商业免疫测定法（包括Human Tau ELISA Kit、LEGENDplex? Human Phospho-Tau Panel、Human Tau (Phospho) [pS396] ELISA Kit）定量检测总Tau、pTau-181、pTau-217、pTau-262和pTau-396。基因治疗队列中神经丝蛋白（pNF-H和Nf-L）数据来自先前研究，采用酶联凝集素法和单分子阵列（Simoa）检测。统计分析采用Gamma广义线性模型，校正年龄和性别，并进行错误发现率校正。
**研究结果**
**成人SMA队列中循环Tau谱的变化**
通过分析17例健康对照、19例未治疗成人SMA患者和20例ALS患者的血清样本，发现总Tau水平在SMA与健康对照间无显著差异，而ALS患者总Tau显著升高。pTau-181在三组间无差异。值得注意的是，SMA患者（而非ALS患者）的pTau-262水平显著高于健康对照。相反，ALS患者表现出pTau-217和pTau-396升高，而SMA患者无此变化。年龄和性别对结果无显著影响。该结果表明成人SMA中循环Tau谱呈现选择性改变，以pTau-262升高为特征。
**儿童SMA队列中循环Tau谱的变化**
在儿童自然史队列中，包括5例健康对照、20例有2个SMN2拷贝和9例有≥3个SMN2拷贝的SMA婴儿，整体上各组间所有Tau亚型均无显著差异。但少数最严重（2个SMN2拷贝）的婴儿显示出pTau-181、pTau-262和pTau-396的升高，此发现不具一致性，提示Tau改变在早期生命中不易可靠检测。
**基因治疗后的Tau动力学变化**
对8例接受基因治疗（奥那斯莫基因阿贝帕维）的SMA婴儿分析配对血浆样本，发现治疗后总Tau、pTau-181、pTau-217和pTau-262水平升高，尤其在单药治疗组中更为显著，与神经丝蛋白（pNF-H和Nf-L）的升高趋势一致。这些初步观察提示循环Tau可能在基因治疗后早期出现动态变化，但鉴于样本量小和临床异质性，应视为假说生成性发现。
**讨论与结论**
该研究提供了跨儿童和成人SMA队列的循环Tau及磷酸化Tau亚型的临床相关综合特征。讨论部分指出，pTau-262是成人SMA中优先升高的候选生物标志物，而pTaU-217在SMA中无显著差异，未来SMA生物标志物面板可能通过使用脑特异性亚型以提高灵敏度。儿童SMA中未发现一致的Tau改变，可能反映了其独特的发育生理学。基因治疗后Tau的短暂升高与神经丝动力学平行，但需谨慎解释由于小样本量和临床异质性。研究局限性包括样本量中等、队列间年龄不平衡、缺乏独立验证队列，以及基因治疗队列中血浆与血清基质的差异。结论部分翻译如下：本研究提供了跨儿童和成人SMA队列的循环Tau和磷酸化Tau亚型的临床相关综合特征，确定了pTau-262作为成人SMA有前景的候选生物标志物。未来需要更大规模、多中心、纵向研究，采用统一样本处理流程和独立验证队列，以进一步明确Tau在多维SMA生物标志物框架中的效用。
