《Journal of the American Heart Association》：Role of a Heart Center for Women in the Prevention and Diagnosis of Atherosclerotic Cardiovascular Disease in Women
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动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD）的临床表现与进展存在显著性别差异，其规范管理不仅需要识别基于性别的临床差异，还需关注可能影响预后的社会健康不平等。女性心脏中心（heart c
动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD）的临床表现与进展存在显著性别差异，其规范管理不仅需要识别基于性别的临床差异，还需关注可能影响预后的社会健康不平等。女性心脏中心（heart center for women, HCW）的建立源于1984至2000年间女性心血管疾病死亡率持续上升的临床需求。此后多项研究进一步揭示了ASCVD管理中的性别差异特征。预防ASCVD仍是降低女性心血管事件发病率与死亡率的核心策略，HCW在女性ASCVD全程管理中发挥关键作用，医疗专业人员是该体系的核心执行者。本文汇总了当前指南支持的、用于女性ASCVD预防与治疗的核心疗法及诊断工具，强调认知社会健康决定因素、培养医疗人员共情能力与理解力的重要性，并指出提高女性在心血管临床试验中的参与度对推进研究进展、改善临床结局具有关键意义。
ASCVD危险因素
血脂与血压
维持血脂与血压在推荐范围内是冠状动脉疾病（coronary artery disease, CAD）预防的基石，属于美国心脏病学会/美国心脏协会（American College of Cardiology/American Heart Association, ACC/AHA）指南的Ⅰ类推荐。女性存在多种常被忽视的风险增强因素，包括早发性绝经史（40岁前）、妊娠相关疾病（如子痫前期），以及系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等女性高发慢性炎症性疾病，均可升高ASCVD风险。高敏C反应蛋白、脂蛋白(a)、载脂蛋白B等新兴生物标志物可用于符合筛查标准的女性患者的早期CAD风险评估。
胆固醇管理中，女性对他汀类药物的耐受性普遍较差。尽管鲜有试验专门报告他汀类药物不良反应的性别差异，但研究显示女性肌痛发生率高于男性，停药率也更高。应对策略包括全面核查合并用药以排查潜在药物相互作用，必要时联用或换用非他汀类降脂药物。依折麦布通过抑制尼曼匹克C1样1蛋白减少肠上皮细胞胆固醇吸收，可降低低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）20%~25%，IMPROVE-IT试验中女性占比24.3%；贝派地酸作为ATP柠檬酸裂解酶抑制剂，作用于羟甲基戊二酰辅酶A还原酶上游，降低肝脏胆固醇合成并上调LDL受体表达，可使LDL-C降低24.5%，CLEAR试验中女性占比48.2%；贝派地酸联合依折麦布可协同发挥降胆固醇作用，LDL-C降幅达28.5%，CLEAR Tranquility试验中女性占比61.6%；前蛋白转化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, PCSK9）抑制剂中，依洛尤单抗作为全人源单克隆抗体直接抑制PCSK9，促进肝脏LDL受体再循环，LDL-C降幅45%~65%，FOURIER试验中女性占比24.5%；阿利西尤单抗在ODYSSEY LONG TERM试验中女性占比37.8%；英克司兰作为小干扰RNA抑制PCSK9 mRNA翻译，LDL-C降幅50%，ORION-11试验中女性占比30.6%。HCW的多学科团队（医生、药师、营养师）可在患者无法耐受一线治疗时提供药物教育及替代方案，避免因治疗中断导致血脂控制不佳，从而提高降脂治疗的依从性。
降压治疗中，女性对特定药物不良反应更敏感：血管紧张素转换酶抑制剂诱发咳嗽的发生率更高，钙通道阻滞剂更易引发水肿，利尿剂则更易导致低钾血症、低钠血症等电解质紊乱。噻嗪类利尿剂可通过减少尿钙排泄预防骨质疏松，对老年女性具有额外获益。密切随访、监测与个体化用药指导可提高患者的治疗依从性。
吸烟
全球女性烟草使用率呈上升趋势。吸烟对女性的CAD风险增幅高于男性，一项纳入240万吸烟者的荟萃分析显示，女性CAD风险较男性升高25%。非吸烟女性二手烟暴露率更高，且在低收入人群中更为普遍。HCW可通过社会咨询优化CAD预防，同时密切监测CAD及其合并症（如高血压）的相关症状。
睡眠
睡眠健康不平等受社会经济地位、工作负荷、医疗资源可及性等多因素影响，需针对性干预。性别差异提示需制定精准的睡眠健康政策，未来可结合机器学习与可穿戴设备优化睡眠监测。女性绝经后睡眠质量下降，阻塞性睡眠呼吸暂停风险升高，且症状谱与男性存在差异：男性多表现为严重日间嗜睡，女性则以失眠、疲劳等非典型症状为主，易导致漏诊。绝经后代谢变化常伴随体重增长10%，可使阻塞性睡眠呼吸暂停严重程度升高32%。鉴于阻塞性睡眠呼吸暂停、肥胖与射血分数保留的心力衰竭高度相关，HCW需重视该疾病的及时诊断与管理，后续将详述营养师与专科药师参与的体重管理策略。
膳食评估
AHA基于大型随机试验证据推荐地中海饮食模式以改善血管预后。HCW的营养师可依据指南为患者提供饮食指导，目前仍需更多研究明确不同生命阶段女性的最优饮食模式。2022年AHA主席咨询委员会验证的地中海饮食筛查工具——美国版地中海饮食筛查量表由Rush大学HCW与临床营养科联合研发。该量表包含16个问题，评估9类有益食物的摄入频率及6类需限制成分的摄入量，总分越高提示饮食质量越好，得分≤8分的患者需转诊注册营养师接受医学营养治疗。理想状态下应定期筛查并追踪饮食行为改变。营养干预是建立健康饮食习惯的核心环节，HCW的注册营养师需结合文化背景识别食物不安全状态，将有效筛查工具纳入心血管健康（cardiovascular health, CVH）评估体系。
运动指导
男女运动生理差异影响CVD风险。研究显示，女性每周仅需140分钟中等强度运动即可获得与男性每周300分钟相当的死亡风险降低获益，且随着运动时长增加至300分钟，获益进一步提升。但女性因兼顾职业、家庭照料等多重角色，常面临运动时间不足的挑战。有氧运动与力量训练均对女性具有预防价值：力量训练可提升基础代谢率、改善心血管功能、保护骨骼健康，尤其可降低老年女性的衰弱风险。高强度间歇训练因耗时短、效果显著，更受女性青睐。冥想、瑜伽、传统中式运动因动作温和、风险低、易坚持，在全球范围内普及度上升，其中传统中式运动融合精神冥想、适度体位、肌肉拉伸与深呼吸，是兼具安全性与有效性的力量训练方式。针对女性久坐少动与肥胖高发的现状，HCW的饮食咨询中需常规纳入运动指导建议。
性别与社会健康决定因素对CAD的影响
社会健康决定因素（包括健康相关行为、社会经济地位、环境因素）解释80%~90%的健康结局，识别这些因素可改善女性患者的治疗依从性与整体照护质量。医疗领域的性别偏倚表现为治疗差异：女性医师更倾向于对女性患者强化高血压与高脂血症治疗；女性接受心血管激进治疗的比例低于男性，心脏康复转诊率仅39.6%，显著低于男性的60%；临床试验中女性代表性不足，导致治疗证据缺口。环境暴露（如暴力暴露）与社会经济障碍进一步升高CVD风险，亲密伴侣暴力使女性远期CVD风险升高31%。女性发生急性心血管症状后就医延迟更为显著，急性心肌梗死就诊平均延迟1.8~7.2小时，长于男性的1.4~3.5小时，部分原因包括对男性医疗提供者的不信任感。HCW的多学科团队（含社工、翻译、心理师、专科药师）可系统性解决患者的心理、经济与个人生活困境。
糖尿病与肥胖的专科管理
糖尿病是女性CVD及不良预后的更强预测因子。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonists, GLP-1RA）如司美格鲁肽、度拉糖肽、利拉鲁肽已被证实可降低糖尿病患者的CVD风险。当前专家共识推荐：超重或肥胖合并CVD病史的患者应考虑使用GLP-1RA；2型糖尿病合并CVD高风险患者，无论糖化血红蛋白水平或现有降糖方案（包括二甲双胍）如何，均应优先启用GLP-1RA。2023年欧洲心脏病学会指南进一步明确，即使存在低血糖且糖化血红蛋白正常，仍推荐使用GLP-1RA，并可考虑停用其他降糖药以降低CVD风险。替尔泊肽作为葡萄糖依赖性促胰岛素多肽/GLP-1双受体激动剂，通过激活脑内葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体介导饱腹感，并改善外周葡萄糖代谢。SURMOUNT试验显示，71%的受试者（多为女性）接受72周治疗后体重净下降20%，3年随访显示2型糖尿病进展风险显著降低。药物可及性与不良反应仍是临床挑战，需多学科团队（医生、护士、高级实践提供者、专科药师、营养师、物理治疗师）共同参与用药管理与监测，未来需开展更多试验明确GLP-1RA及双受体激动剂的长期心血管获益与安全性。
妊娠专科管理
心内科-产科联合团队可为合并ASCVD危险因素的女性提供全程管理，评估母体心血管风险、产科与胎儿风险及妊娠结局，核心目标包括妊娠期及哺乳期心血管药物的用药安全咨询。尽管多数一线预防药物曾禁用于妊娠，2021年美国食品药品监督管理局已取消他汀类药物妊娠警告，允许高危人群（如家族性高胆固醇血症、既往ASCVD病史）权衡获益风险后使用。普伐他汀被认为可增加子宫血流，用于子痫前期预防的试验显示，1120例患者持续用药未影响分娩率、子痫前期发生率、妊娠期高血压或新生儿并发症。ACC/AHA高血压指南除妊娠外未区分性别血压阈值与管理策略，妊娠及备孕女性应避免使用血管紧张素转换酶抑制剂与血管紧张素受体阻滞剂（致畸风险），硝苯地平与拉贝洛尔安全性数据较充分，肼屈嗪、氢氯噻嗪、可乐定、硝酸甘油也有一定安全性证据。不良妊娠结局是CVD的风险增强因素，产后随访需重点关注此类人群。
定制化冠状动脉评估
冠状动脉钙化
ASCVD风险评分与冠状动脉钙化（coronary artery calcification, CAC）评分是预测心血管事件的常用工具。ASCVD风险计算器基于性别、血压、糖尿病、血脂等传统危险因素评估10年心血管事件风险，适用于40~75岁无CAD病史且未接受他汀治疗的人群，可有效识别高血压、糖尿病等女性高发风险因素。Predicting Risk of Cardiovascular Disease EVENTs计算器纳入10年与30年CVD风险，获AHA认可但尚未纳入筛查指南。CAC评分通过计算机断层扫描量化冠状动脉钙沉积，可与ASCVD评分联合优化风险评估：低危人群（ASCVD评分≤5%）不常规推荐CAC检测；中危人群（7.5%~20%）行CAC检测可重新分层风险，CAC>100或位于第75百分位数以上提示主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular event, MACE）风险升高，需启动他汀治疗；CAC≥300的风险等同于确诊心血管疾病，需按二级预防策略管理。但两类工具均未充分考虑性别特异性因素：年轻女性早期动脉粥样硬化常无钙化，CAC评分敏感性不足；ASCVD风险评分在40岁以下人群中准确性有限，易低估合并自身免疫病、高脂蛋白(a)等额外风险因素的女性风险。妊娠期高血压、子痫前期等妊娠并发症虽被ACC/AHA血脂指南列为风险增强因素，但尚未纳入正式风险评估工具。HCW可采用全生命周期视角整合早发性绝经、自身免疫病、早发CVD家族史等性别特异性风险因素，实现早期精准预防。
乳腺动脉钙化
乳腺动脉钙化常于常规乳腺X线摄影时偶然发现，可作为女性系统性血管疾病的替代标志物，多项研究证实其与CAD显著相关。将其纳入风险评估可实现CVD的早期识别与生活方式干预，契合女性个性化心血管照护理念，未来需结合机器学习技术验证其作为非传统风险标志物的临床应用价值。
CAD影像学
女性CAD症状多不典型，且常合并自身免疫病、早产、妊娠期糖尿病、妊娠相关高血压、产后体重滞留等性别特异性风险因素，易被漏诊或延误治疗。女性梗阻性CAD发病率低于男性，非梗阻性冠状动脉缺血更为常见，缺血性心脏病（ischemic heart disease, IHD）概念更能涵盖女性心肌缺血的多元病理机制，包括动脉粥样硬化性心脏病、冠状动脉微血管功能障碍（coronary microvascular dysfunction, CMD）、冠状动脉内皮功能障碍、冠状动脉痉挛、冠状动脉栓塞、自发性CAD等。CMD累及三分之二的冠状动脉微循环，是IHD的重要亚型。WISE研究证实，尽管多数女性无梗阻性CAD，但其MACE（死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中、心力衰竭住院）发生率显著高于冠状动脉正常人群。CMD导致的持续性心绞痛严重影响生活质量，增加急诊与住院频次，早期诊断是改善预后与控制医疗成本的关键。负荷影像学检查可诊断CMD，侵入性冠状动脉造影可鉴别冠状动脉痉挛与CMD内型。各类影像模态的诊断效能存在差异：CAC评分仅可检测主动脉瘤，辐射剂量0.4~2.1 mSv；负荷超声心动图可评估心内膜下缺血、CMD（经多普勒评估左前降支血流）、主动脉夹层、心包炎、应激性心肌病，无辐射；单光子发射计算机断层扫描（single-photon emission computed tomography, SPECT）负荷试验可评估左心室功能与CAC，辐射剂量2.3~23 mSv；正电子发射断层扫描（positron emission tomography, PET）负荷试验可量化心肌血流与血流储备，辐射剂量2~7 mSv；心脏磁共振（cardiac magnetic resonance, CMR）负荷试验通过定量灌注分析可评估CMD与内皮功能，同时诊断心肌炎、心包炎、应激性心肌病，无辐射；冠状动脉计算机断层血管造影（coronary computed tomography angiogram, CCTA）可检测心肌桥、心包炎、自发性CAD，辐射剂量0.5~30 mSv；侵入性冠状动脉功能检测是CMD与冠状动脉痉挛诊断的金标准，可同步评估内皮依赖与非依赖功能障碍，辐射剂量2~20 mSv。
负荷超声心动图
急诊床旁超声心动图可检测室壁运动异常，鉴别主动脉夹层、心包炎、肺栓塞等急性胸痛病因，是应激性心肌病（绝经后女性患病率为男性9倍）的首选初筛工具。稳定性胸痛患者中，运动或药物负荷超声心动图对缺血的评估具有良好敏感度与特异度，经多普勒检测冠脉血流储备可有限评估CMD。
女性核素负荷试验
核素负荷试验提升了女性IHD的诊断与预后评估价值，适用于中危ASCVD人群的稳定性胸痛与一过性急性症状评估（排除急性冠脉综合征后）。传统运动负荷试验的心电图改变在年轻女性中假阳性率高（受激素影响），而心电图异常可能是CMD的首发表现。药物负荷（如瑞加德松）适用于运动耐量不足的患者，尤其适合高龄、合并症多的女性IHD人群。新型核素成像技术（衰减校正、新型SPECT相机、心脏PET心肌灌注成像）通过提升空间、对比度与时间分辨率，消除了乳腺软组织衰减与小左心室导致的性别诊断差异，PET还可实现低辐射下的心肌血流与血流储备量化。
PET负荷试验
PET负荷试验可量化冠状动脉血流与血流储备，是评估女性胸痛的理想工具，对梗阻性CAD与CMD均具有高准确度。冠状动脉血流储备（coronary flow reserve, CFR）为最大扩张时冠脉血流与基线血流的比值，CFR<2可独立预测MACE，不受临床风险、左心室功能、灌注缺损或CAC影响。胸痛指南推荐PET联合CFR检测用于疑似非梗阻性冠状动脉缺血的评估。
负荷心脏磁共振成像
负荷灌注CMR是无创性综合影像模态，可提供心脏解剖、功能、组织特征、心肌缺血与瓣膜功能的详细信息。首过灌注成像在血管扩张剂作用下对心肌缺血的敏感度达0.86~0.89，特异度达0.8~0.85。等长握力试验联合CMR可评估冠状动脉内皮功能，参数映射技术可精准识别水肿、炎症、纤维化与瘢痕，且无辐射。定量灌注分析可量化心肌血流与灌注储备，区分CMD与多支血管CAD，其测得的应力心肌血流与心肌灌注储备可独立预测死亡与MACE，同时可评估心功能、梗死与心肌活性。
冠状动脉计算机断层血管造影
CCTA对冠状动脉粥样硬化斑块的检测、表征与量化具有高敏感度，CT引导下血流储备分数显著提升了CAC对功能性狭窄的特异度，是当前胸痛指南推荐的低中危患者一线检查工具。女性稳定性胸痛患者中，CCTA的预后预测价值优于功能负荷试验，且与更短的住院时长、更低的再入院率相关。CCTA还适用于非ST段抬高型心肌梗死低风险人群与2型心肌梗死评估，对自发性CAD（尤其是复发案例）的诊断具有无创优势，对心肌桥的严重程度表征优于侵入性造影。静息与负荷CCTA可评估心肌灌注与血流储备，负荷诱导的灌注缺损可提示微血管功能障碍。光子计数CT将空间分辨率提升至0.2 mm，优化了钙化病变、冠状动脉支架与自发性CAD的评估，双能量CT与光子计数CT还可生成碘图评估延迟强化并计算细胞外体积。
侵入性冠状动脉功能检测
侵入性冠状动脉功能检测是CMD与冠状动脉痉挛诊断的金标准，通过诊断性造影排除心外膜梗阻后，注射腺苷、乙酰胆碱、硝酸甘油评估CFR与微血管阻力指数。CFR<2.0且微血管阻力指数>25提示内皮非依赖型CMD；低剂量乙酰胆碱激发试验可诊断内皮依赖型CMD或微血管痉挛；高剂量乙酰胆碱诱发心外膜动脉短暂狭窄为冠状动脉痉挛；随后注射硝酸甘油可逆转痉挛。由于CMD患者以女性为主，HCW需具备无创与有创评估CMD的能力。
HCW在临床试验中的作用
尽管CVD是美国女性首位死因，女性在心血管临床试验中的代表性仍严重不足。性别生理与激素反应差异可导致治疗应答区别，妊娠、产后、哺乳、绝经等生命周期生理变化进一步增加了女性治疗反应的复杂性。2010~2017年ClinicalTrials.gov注册的740项心血管试验显示，80万余名参与者中女性仅占38.2%，心律失常、急性冠脉综合征、脑卒中、冠心病、心力衰竭领域的女性占比尤为低下。缺血与经皮冠状动脉介入治疗试验中，女性占比仅27.8%，且5年MACE与缺血驱动靶病变血运重建风险更高。
女性代表性不足的原因包括：心内科转诊率低、年龄歧视、交通与育儿等后勤障碍，以及历史偏见——20世纪60年代因沙利度胺致畸事件，1977年美国FDA建议排除育龄期女性参与Ⅰ、Ⅱ期试验，导致研究结果泛化至女性群体。1993年《美国国家卫生研究院振兴法案》强制要求NIH资助研究纳入女性与少数民族，但性别差距仍未消除，妊娠与哺乳期女性因“保护性排除”几乎被所有试验排除，而妊娠期高血压、子痫前期、围产期心肌病显著影响母儿当下及远期心血管健康。当前绝大多数心血管疗法（包括运动推荐）缺乏妊娠人群证据，非妊娠研究结果无法直接外推。未来需将妊娠人群纳入研究并加强监测，HOPE（Heart Outcomes in Pregnancy Expectations）注册研究的数据应整合至NCDR（National Cardiovascular Data Registry）等大型数据库，以提升妊娠相关心血管研究的证据等级。
女性在临床试验领导层的代表性同样不足：2014~2018年发表的心血管试验仅9.3%的第一作者与10%的资深作者为女性，介入与心力衰竭领域差异更为显著。女性领导者可显著提升女性与少数族裔的试验入组率。RECHARGE（Revascularization, Choices, Among Underrepresented Groups Evaluation）多中心随机试验专门设置女性与少数族裔（黑人、西班牙裔）入组分支，比较多支病变或左主干CAD患者经皮冠状动脉介入治疗与冠状动脉旁路移植术的生存质量与死亡率差异，是弥补试验代表性缺口的重要尝试。
女性ASCVD预防与诊断的未来目标
2018年HCW白皮书提出的临床照护优化、社区参与、提升女性试验入组率等目标已取得阶段性进展：射血分数保留的心力衰竭、糖尿病等女性高发疾病的预后显著改善，降脂药物耐受性提升，指南已明确标注性别差异治疗要点。但目前仍缺乏CMD的指南导向药物治疗方案，多数女性对自身ASCVD风险认知不足，未来需推进女性专属临床试验以解决长期入组不足的瓶颈问题。
结论
HCW在女性IHD预防与诊断中发挥核心作用，聚焦性别特异性风险因素的识别与管理，包括社会经济学风险、妊娠期血脂与血压调控、糖尿病与肥胖综合管理，同时提供冠状动脉微血管健康定制评估、运动指导与膳食评价。HCW还通过推动女性参与临床试验（作为受试者与领导者）促进医学研究发展。尽管仍有诸多挑战，但随着认知提升与最优照护策略的落地，女性CVD风险管理的前景持续向好。
