替西帕肽与胰高血糖素样肽-1受体激动剂在2型糖尿病和动脉粥样硬化性心血管疾病患者中的心血管结局比较

《Journal of the American Heart Association》：Comparative Cardiovascular Outcomes of Tirzepatide and Glucagon‐Like Peptide‐1 Receptor Agonists in Patients With Type 2 Diabetes and Atherosclerotic Cardiovascular Disease

　　

背景：为评估在2型糖尿病（T2D）和动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者中，使用替西帕肽与GLP-1（胰高血糖素样肽-1）受体激动剂（GLP-1 RA）相比，与1年主要不良心血管事件（MACE）风险之间的关联。方法：研究人员利用TriNetX网络进行了一项回顾性倾向性评分匹配队列研究。共计16,402名在2022年1月1日至2025年3月31日期间开始使用替西帕肽或GLP-1 RA的T2D合并ASCVD患者被1:1匹配。主要结局为1年MACE；次要结局包括全因死亡率、急性心肌梗死（AMI）、主要不良肢体事件（MALE）和组织型纤溶酶原激活剂（tPA）使用。结果：与GLP-1 RA相比，替西帕肽与较低的MACE风险相关（风险比[HR]，0.75 [95% CI, 0.63–0.91]），并降低了全因死亡率（HR, 0.69 [95% CI, 0.53–0.90]）、MALE（HR, 0.59 [95% CI, 0.39–0.88]）和AMI（HR, 0.70 [95% CI, 0.53–0.93]）的风险。结果在亚组和敏感性分析中稳健。结论：在T2D合并ASCVD患者中，与GLP-1 RA相比，替西帕肽与1年MACE及其他心血管结局风险的显著降低相关。这些发现支持替西帕肽的心脏代谢潜力，值得进一步前瞻性验证。

**论文解读：替西帕肽与GLP-1受体激动剂在2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病患者中的心血管结局比较**

**研究背景与问题**

2型糖尿病（T2D）是心血管疾病的主要危险因素，全球约5.37亿人受其影响，其心血管死亡风险较非糖尿病人群增加2-6倍。动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）包括冠状动脉疾病、脑血管疾病和外周动脉疾病，是T2D患者的主要并发症和死因。既往大型临床试验已证实，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）如利拉鲁肽、司美格鲁肽等能显著降低T2D合并ASCVD患者的主要不良心血管事件（MACE）风险，其益处不仅源于血糖控制，还涉及体重减轻和炎症调节。然而，替西帕肽作为一种同时激活葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和GLP-1受体的双激动剂，在代谢疗效（如体重减轻和抗炎作用）上显示出优于单独GLP-1 RA的潜力。尽管已有研究提示替西帕肽在T2D患者中可能降低MACE和主要不良肢体事件（MALE）风险，但针对T2D合并ASCVD这一特定高危人群，替西帕肽与GLP-1 RA相比是否具有额外心血管获益，证据仍不充分。此外，正在进行的SURPASS-CVOT随机对照试验虽直接比较替西帕肽与度拉糖肽对MACE的影响，但结果尚未公布。因此，开展真实世界研究以补充试验证据、反映更广泛患者群体和临床实践，显得尤为重要。

**研究概述与结论**

研究人员利用TriNetX全球联邦健康研究网络，开展了一项回顾性倾向性评分匹配队列研究。该研究纳入了2022年1月1日至2025年3月31日期间新启用替西帕肽或GLP-1 RA的T2D合并ASCVD患者，共匹配16,402例（每组8,201例），中位随访时间在替西帕肽组为236天，在GLP-1 RA组为365天。主要结局为1年MACE（定义为组织型纤溶酶原激活剂[tPA]使用、急性心肌梗死[AMI]或全因死亡），次要结局包括MALE、全因死亡和AMI。结果显示，与GLP-1 RA相比，替西帕肽与1年MACE风险降低25%显著相关（HR 0.75，95% CI 0.63-0.91，P=0.003），同时全因死亡风险降低31%（HR 0.69，95% CI 0.53-0.90）、MALE风险降低41%（HR 0.59，95% CI 0.39-0.88）、AMI风险降低30%（HR 0.70，95% CI 0.53-0.93），而tPA使用风险无显著差异。亚组分析显示，替西帕肽的获益在男性、缺血性心脏病亚型、心力衰竭患者、HbA_1c低于9%以及使用利拉鲁肽或度拉糖肽作为对照的亚组中达到统计学显著，且所有交互作用检验均不显著，提示效应一致。多项敏感性分析（包括里程碑分析、不同诊断-治疗时间窗、治疗持续代理分析、阴性对照结局、安全结局和扩展随访期）均支持主要结果的稳健性。该研究论文发表于《Journal of the American Heart Association》。研究结论认为，在T2D合并ASCVD患者中，替西帕肽与1年MACE及其他心血管结局风险的显著降低相关，支持其作为此类高危人群管理中的潜在治疗策略，但需进一步前瞻性随机试验验证。

**主要关键技术方法**

本研究采用的主要关键技术方法包括：1）数据来源：基于TriNetX平台，涵盖全球135家医疗机构约1.5亿患者的电子健康记录，样本队列来源于此全球协作网络数据库。2）研究设计：回顾性倾向性评分匹配（PSM）队列研究，采用1:1贪婪最近邻匹配算法（卡钳宽度0.1个合并标准差），基于年龄、性别、种族、合并症、用药和实验室指标等协变量计算倾向性评分。3）结局定义：主要结局为MACE（复合结局，包括tPA使用、AMI和全因死亡），次要结局包括MALE（定义为任何水平的下肢截肢）、全因死亡和AMI。4）统计分析：使用Cox比例风险回归模型估计风险比（HR）和95%置信区间（CI），Kaplan-Meier曲线和log-rank检验进行生存比较，并计算E值评估未测量混杂的潜在影响。此外，还进行了亚组分析、阴性对照分析、里程碑分析、治疗持续代理分析等敏感性分析。

**研究结果**

**患者选择与基线特征**
研究从TriNetX平台中筛选出98,643名符合条件的患者，其中8,204名为替西帕肽初治用户，90,439名为GLP-1 RA初治用户。经1:1倾向性评分匹配后，每组各8,201例患者，基线特征在年龄、性别、合并症、用药和实验室指标上达到均衡（标准化均差<0.1），但体重指数（BMI）在替西帕肽组略高（36.3 vs 34.9 kg/m²，标准化均差0.179）。

**主要结局**
在1年随访期间，替西帕肽组MACE发生率为3.3/100人年，GLP-1 RA组为3.7/100人年。替西帕肽组共发生173例MACE事件，GLP-1 RA组301例。Cox回归分析显示，替西帕肽与MACE风险显著降低相关（HR 0.75，95% CI 0.63-0.91，P=0.003），E值为2.0（95%下限1.4）。Kaplan-Meier曲线显示替西帕肽组MACE累积发生率显著低于对照组（log-rank P=0.003）。

**次要结局**
替西帕肽组MALE发生率为0.6/100人年，GLP-1 RA组为0.9/100人年，HR为0.59（95% CI 0.39-0.88，P=0.010）；全因死亡率分别为1.5和1.9/100人年，HR为0.69（95% CI 0.53-0.90，P=0.007）；AMI发生率分别为1.4和1.7/100人年，HR为0.70（95% CI 0.53-0.93，P=0.014）。tPA使用风险无显著差异（HR 0.88，95% CI 0.64-1.20，P=0.410）。

**亚组分析**
替西帕肽的MACE获益在男性（HR 0.80，P=0.002）、缺血性心脏病亚组（HR 0.79，P=0.038）、心力衰竭患者（HR 0.66，P=0.016）、HbA_1c<9%患者（HR 0.72，P=0.025）以及对照为利拉鲁肽（HR 0.77，P=0.027）或度拉糖肽（HR 0.72，P<0.001）的亚组中达到统计学显著。女性、BMI≥30 kg/m²、脑梗死、外周动脉疾病、无心力衰竭、HbA_1c≥9%以及对照为司美格鲁肽的亚组中，HR点估计方向一致但未达显著。所有交互作用P值均>0.05，提示各亚组间效应无显著差异。

**阴性对照与安全性结局**
阴性对照结局（皮肤癌、感音神经性听力损失、腰椎神经根病、创伤性脑损伤、疝）在两组间无显著差异。安全性分析显示，替西帕肽与GLP-1 RA在腹泻、低血糖和胰腺炎风险上无显著差异，但替西帕肽组主要不良肾脏事件风险降低（HR 0.90，95% CI 0.82-0.99，P=0.041）。

**额外分析**
替西帕肽与1年心力衰竭加重（HFE）风险降低相关（HR 0.83，95% CI 0.74-0.94，P=0.002），尤其在无基线心力衰竭的患者中（HR 0.84，P=0.010）。在非糖尿病患者中，替西帕肽与MACE风险降低相关（HR 0.76，P=0.003）。在基线使用SGLT2抑制剂的患者中，效应方向一致但未达显著（HR 0.87，P=0.221）。扩展随访至2年和3年时，MALE风险降低仍显著。

**讨论与结论总结**

**讨论部分**：本研究纳入16,402例患者，首次在T2D合并ASCVD全表型人群中比较替西帕肽与GLP-1 RA的1年心血管结局。结果显示，替西帕肽与MACE、全因死亡、MALE和AMI风险显著降低相关，且效应在多项亚组和敏感性分析中稳健。与既往GLP-1 RA的随机对照试验（如LEADER、SUSTAIN-6、REWIND）相比，本研究的对照药为已证实心血管获益的活性药物，因此替西帕肽额外降低约25%的MACE风险具有临床意义。机制上，GIP和GLP-1双受体激活可能通过促进胰岛素分泌、改善胰岛素敏感性、抑制单核/巨噬细胞激活稳定动脉粥样硬化斑块、以及预防心肌细胞肥大和凋亡等途径提供额外心血管保护。研究局限性包括：基于注册数据库的诊断编码可能引入分类错误；无法获取治疗依从性、剂量滴定和原因死亡数据；BMI匹配后仍存在轻度不平衡；中位随访时间在替西帕肽组较短；未能进行竞争风险回归。尽管如此，E值（2.0）提示未测量混杂解释研究结果的可能性较低。

**研究结论**：与GLP-1 RA相比，替西帕肽在T2D合并ASCVD患者中与1年MACE发生率显著降低相关。这些发现为这一高危人群的管理提供了重要见解，尤其是在T2D患病率及其相关心血管负担不断上升的背景下。然而，本研究的观察性设计强调需要进一步的前瞻性试验来验证这些结果并评估长期心血管结局。