肌少症及其相关代谢谱预测新发心力衰竭：一项基于英国生物银行的267335名成人的前瞻性队列研究

《Journal of the American Heart Association》：Sarcopenia and Its Associated Metabolic Profile Predict Incident Heart Failure: A Prospective Cohort Study of 267?335 Adults in the UK Biobank

　　

背景：肌少症在心力衰竭（HF）中普遍存在，但其在新发HF中的作用及潜在代谢机制尚不明确。研究人员探讨了肌少症表型、循环代谢谱与新发HF之间的相互作用。
方法：研究人员分析了无基线HF的英国生物银行（UK Biobank）参与者。通过Cox回归评估肌少症表型与HF发生率的关联。采用核磁共振（NMR）代谢组学表征肌少症相关代谢谱。应用Cox回归检验代谢物与HF的关联，并进一步使用最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归精炼预测因子。通过区分度及重分类指标评估超越临床风险因素的增量预测价值。
结果：在中位15.3年的随访期间，267335名参与者（平均年龄56.5±8.1岁；44.6%为男性）中有10233人发生HF。与参考组相比，确诊肌少症组（n=1993）和仅低握力（经身体质量指数标准化）组（n=18796）与更高的HF风险相关（风险比[HR]分别为1.63[95% CI, 1.44–1.85]和1.76[95% CI, 1.66–1.85]），且在年轻成人和女性中观察到更强的效应。代谢组学分析揭示了肌少症相关改变（糖蛋白乙酰基、葡萄糖-乳酸、苯丙氨酸、酪氨酸、3-羟基丁酸升高；ω-3脂肪酸、二十二碳六烯酸、甘氨酸、谷氨酰胺、组氨酸降低），这些改变同样预测更高的HF风险（Bonferroni校正P<0.05）。选定的代谢物为显著中介因素，并适度改善了HF预测（15年净重分类改善14%–15%；综合判别改善0.9%–1.0%）。
结论：肌少症，尤其是握力降低，是新发HF的强预测因子。脂质、氨基酸和能量代谢相关的改变适度改善了风险预测，并部分介导了该关联。

**论文解读文章**

**研究背景与目的**
心力衰竭（HF）是一种复杂的临床综合征，尽管治疗有所进展，但预后仍较差。全球约5600万患者，英国约100万。肥胖是HF的已知风险因素，而肥胖可促进肌少症（骨骼肌质量和力量下降）的发生，进而损害心脏功能。肌少症在HF患者中普遍存在，约半数患者受累，且与不良预后相关。然而，肌少症是HF的前驱状态还是伴随特征，其时间顺序尚不明确。既往研究虽探讨了握力（HGS）降低与HF的关联，但随访时间短且缺乏机制探索。代谢失调是HF的标志，但多数研究集中于心肌代谢，对骨骼肌等外周代谢活跃器官的作用关注不足。循环中的支链氨基酸、组氨酸、酮体等代谢物与HF进展相关，且部分也与肌无力有关。因此，研究人员假设肌少症相关的代谢改变可能增加HF风险。本研究基于英国生物银行（UK Biobank）大型前瞻性队列，旨在探究肌少症与新发HF的关联，描绘其代谢组学特征，并评估代谢物对风险预测的增量价值及中介作用。该研究发表于《Journal of the American Heart Association》。

**主要技术方法**
本研究利用UK Biobank队列，纳入267335名无基线HF的参与者（基线年龄37–73岁，2006–2010年招募）。肌少症表型采用美国国立卫生研究院基金会（FNIH）和欧洲老年人肌少症工作组2（EWGSOP2）两种国际定义，基于握力（HGS）、身体质量指数（BMI）标化的四肢瘦体重（ALM/BMI）及身高标化的ALM（ALM/height²）进行分类。通过Cox比例风险模型评估肌少症表型与HF发生率的关联，并调整社会人口学、生活方式及临床共病因素。代谢组学采用核磁共振（NMR）平台（Nightingale Health Ltd）量化168种生物标志物，通过limma差异分析、Cox回归及LASSO回归筛选与HF相关的代谢物，并评估其增量预测价值（Harrell's C指数、15年连续净重分类改善[NRI]和综合判别改善[IDI]），最后进行中介分析。

**研究结果**
**1. 基线特征**
在267335名参与者中，中位随访15.3年，10233人（3.8%）发生HF。根据FNIH定义，肌少症异常表型组（仅低ALM/BMI、仅低HGS/BMI、确诊肌少症）参与者年龄较大、肥胖程度更高、体力活动较少、共病负担更重（均P<0.001）。

**2. 肌少症表型与新发HF的关联**
累积发病率曲线显示，确诊肌少症组HF风险最高，仅低HGS/BMI组次之，参考组最低。在完全调整模型中，确诊肌少症与HF风险增加63%相关（HR=1.63, 95% CI: 1.44–1.85），仅低HGS/BMI组风险增加76%（HR=1.76, 95% CI: 1.66–1.85），仅低ALM/BMI组风险增加20%（HR=1.20, 95% CI: 1.06–1.36）。EWGSOP2定义下，仅低HGS与HF风险增加43%相关，而低ALM/height²无显著关联。敏感性分析（排除2年内事件、完整病例分析）结果稳健。

**3. 亚组分析**
肌少症表型与年龄和性别存在显著交互作用（均P_交互<0.001），但与BMI或腹型肥胖无交互。在年龄<60岁的参与者中，所有肌少症表型与HF的关联更强（确诊肌少症HR=2.22, 95% CI: 1.66–2.97）；女性中的关联强于男性（确诊肌少症HR=1.85 vs 1.57）。仅低HGS/BMI组在所有亚组中均显示出一致的最强关联。在肥胖（BMI≥30 kg/m²）和腹型肥胖亚组中，确诊肌少症与HF风险显著相关，但在非肥胖组中不显著。

**4. 肌少症指标与新发HF的剂量-反应关系**
HGS/BMI和ALM/BMI均与HF呈非线性L型关联（P_非线性<0.001），风险在低端急剧增加。分段Cox回归识别出性别特异拐点（HGS/BMI：男性1.48，女性0.82；ALM/BMI：男性0.85，女性0.72）。每单位HGS/BMI增加与HF风险降低显著相关（男性HR=0.51, 女性HR=0.31），而ALM/BMI仅在女性中显著（HR=0.19）。绝对HGS也呈类似趋势，ALM/height²则呈J型关联。

**5. 肌少症表型的代谢组学特征及HF风险**
limma分析显示，确诊肌少症和仅低HGS/BMI组与参考组相比存在多种差异代谢物。通路富集分析表明，苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸生物合成及苯丙氨酸代谢通路在两组中均富集，仅低HGS/BMI组还富集到亚油酸代谢。Cox回归发现，两组共享的代谢物关联包括：高水平的糖蛋白乙酰基、葡萄糖-乳酸、苯丙氨酸、酪氨酸，以及低水平的ω-3脂肪酸（包括二十二碳六烯酸）、甘氨酸、谷氨酰胺、组氨酸，均与HF风险增加相关。另外，确诊肌少症组中3-羟基丁酸升高，仅低HGS/BMI组中柠檬酸升高、亮氨酸降低。所有关联均经Bonferroni校正（P<0.05）。

**6. LASSO选定代谢物的增量预测价值及中介效应**
LASSO回归分别选定13个（确诊肌少症）和14个（仅低HGS/BMI）代谢物。将选定代谢物加入传统风险因素模型后，C指数从0.792提升至0.802–0.803，15年连续NRI为14.1%–14.8%，IDI为0.9%–1.0%（均P<0.001）。单加HGS/BMI也改善预测（C指数0.795，NRI 5.2%，IDI 0.4%）。校准曲线显示模型拟合良好。中介分析表明，所有选定代谢物均为肌少症表型与HF关联的显著中介因子，其中糖蛋白乙酰基在确诊肌少症组中中介效应最大（14.5%），在仅低HGS/BMI组中炎症、脂质和氨基酸通路代谢物的中介效应较小（0.3%–8.6%）。

**讨论与结论**
研究证实，FNIH定义的肌少症，尤其是握力降低，是独立于传统风险因素的新发HF强预测因子，且在年轻成人和女性中更显著。握力比肌肉质量具有更强的预测价值。代谢组学揭示了肌少症相关的炎症、脂质、氨基酸和能量代谢紊乱，这些代谢物部分介导了肌少症与HF的关联，并适度改善了风险分层。这些发现支持将肌力评估和靶向代谢组学纳入HF预防策略，并提示骨骼肌健康是HF早期干预的重要靶点。

**研究结论**：在大型前瞻性队列中，FNIH定义的肌少症，特别是握力降低，与新发HF风险增加独立相关，且在年轻成人和女性中关联更强。反映炎症、脂质、氨基酸和能量代谢的循环代谢物与肌少症状态相关，并前瞻性地与HF关联。将这些代谢物纳入传统心血管风险因素可适度改善风险区分，且存在部分中介证据，支持其作为HF风险分层早期生物标志物的潜力。