《Journal of the American Heart Association》：Association Between Pregnancy and Symptomatic Hemorrhage in Women With Brainstem Cavernous Malformations and Bleeding in the Preceding Year: A Prospective Multicenter Study
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背景：妊娠与脑干海绵状血管瘤（brainstem cavernous malformations）症状性出血（symptomatic hemorrhage, SH）风险之间的关联仍不确定。研究人员旨在量化患有脑干海绵状血管瘤的女性中妊娠相关SH的风险。
方法
背景：妊娠与脑干海绵状血管瘤（brainstem cavernous malformations）症状性出血（symptomatic hemorrhage, SH）风险之间的关联仍不确定。研究人员旨在量化患有脑干海绵状血管瘤的女性中妊娠相关SH的风险。
方法：研究人员分析了一项前瞻性注册研究（2016–2022年）中入组后经历妊娠的脑干海绵状血管瘤女性。随访被分为妊娠相关阶段（妊娠期加≤6周产后或流产后）和非妊娠阶段。主要分析采用病例交叉模型（case-crossover models）；倾向性评分匹配分析（propensity score-matched analyses）评估了稳健性。
结果：在63名女性（中位年龄30.0岁）中，53名（84.1%）在入组前曾出血，其中45名（71.4%）在前一年有SH。前瞻性研究中，她们贡献了72次妊娠和371.7患者-年，观察到34次SH。妊娠期年度SH率（annual SH rate）为20.4%，非妊娠期为7.2%（调整后发病率比[incidence rate ratio]：2.56，95% CI，1.11–5.93；P=0.028）。按孕期和产后分层的年度SH率分别为5.9%、16.8%、34.6%和38.3%；仅在第三孕期（P=0.004）和产后（P=0.007）风险显著增加。这种妊娠效应局限于前一年有SH的阶段（年度SH率46.7% vs 9.4%；P=0.007），该因素为独立风险因子。倾向性评分匹配分析得出一致结果。
结论：妊娠与脑干海绵状血管瘤女性SH风险升高相关，特别是那些在前一年有SH的女性。由于选择偏倚，对无症状或偶发病变的推广性有限，需谨慎外推。
注册：URL: www.chictr.org.cn; 唯一标识符: ChiCTR‐POC‐17011575.
**研究背景**
脑干海绵状血管瘤（brainstem cavernous malformation, CM）是一种低流量血管畸形，占所有颅内CM的7%–30%，因其位于脑干，出血风险更高，常导致严重局灶性神经功能缺损（focal neurological deficit, FND）。既往研究提示女性性别和脑干位置是出血风险因素，且雌激素受体在CM中表达，提示激素可能影响出血。然而，妊娠对脑干CM出血风险的影响尚不明确。现有研究存在样本量小、设计不严谨（如回顾性随访、非自身对照）、部分出血未影像学确认等问题，尤其缺乏针对脑干CM的前瞻性自身对照研究。因此，本研究旨在通过前瞻性多中心队列，采用自身对照设计，精确量化妊娠与症状性出血（symptomatic hemorrhage, SH）的关联，为临床决策提供依据。该论文发表在《Journal of the American Heart Association》。
**研究开展与结论**
研究人员基于2016–2022年13个中心的前瞻性注册研究（ChiCTR-POC-17011575），纳入入组后经历妊娠的脑干CM女性，采用病例交叉（case-crossover）设计，以妊娠期及产后6周为暴露期，非妊娠期为对照期，计算年度症状性出血率（annual symptomatic hemorrhage rate, ASHR）和发病率比（incidence rate ratio, IRR），并调整年龄、既往出血次数和前一年SH等时变协变量。同时进行倾向性评分匹配（propensity score-matched, PSM）分析以验证稳健性。结论：妊娠与SH风险升高独立相关（调整后IRR 2.56，95% CI 1.11–5.93，P=0.028），尤其在第三孕期和产后风险显著增加；该效应仅见于前一年有SH的女性，此类女性妊娠期ASHR高达46.7%，而非妊娠期仅9.4%。前一年SH是妊娠相关SH的独立预测因子（IRR 4.57，P=0.027）。重要意义：为临床咨询提供依据，建议近期有SH的女性推迟妊娠至临床稳定超过1年；对妊娠期患者，应在第三孕期和产后加强监测。
**主要技术方法**（不超过250字）
主要采用前瞻性多中心队列设计，数据来源于13个中心的注册研究（ChiCTR-POC-17011575）。关键方法包括：1）病例交叉分析（case-crossover），以自身为对照，比较同一患者妊娠期与非妊娠期的SH风险；2）广义估计方程（generalized estimating equation, GEE）泊松回归，调整时变协变量（年龄、既往出血次数、前一年SH），计算发病率比（IRR）；3）倾向性评分匹配（propensity score-matched, PSM），按基线特征（年龄、出血史、病灶位置等）1:3匹配妊娠组与非妊娠对照组，验证结果稳健性；4）亚组分析，按前一年有无SH分层，评估妊娠效应；5）限制性立方样条（restricted cubic spline, RCS）模型可视化连续风险轨迹。
**研究结果**
**临床基线特征**：63名女性中位年龄30.0岁，84.1%入组前有出血史，其中71.4%前一年有SH。病灶多位于脑桥（57.1%），中位最大直径1.0 cm，Zabramski I–III型分别占28.6%、33.3%和38.1%。入组时63.5%表现为出血，57.1%有FND，中位改良Rankin量表（modified Rankin Scale, mRS）评分1.0。
**妊娠期与非妊娠期的前瞻性SH**：前瞻性随访中位6.4年，共发生34次SH。妊娠期ASHR为20.4%（95% CI 10.2–36.4），非妊娠期ASHR为7.2%（95% CI 4.6–10.9）。72次妊娠中，10次（13.9%）发生SH（共11次），其中第三孕期和产后占多数（4次和3次），中位妊娠/产后发生SH周龄为32.4周。
**病例交叉分析**：主分析采用GEE泊松模型（交换相关结构、稳健标准误），未调整时妊娠期SH风险显著高于非妊娠期（IRR 2.80，95% CI 1.32–5.93，P=0.007）；调整年龄、既往出血次数和前一年SH后，关联仍显著（IRR 2.56，95% CI 1.11–5.93，P=0.028）。5个敏感性分析（包括负二项模型、不同相关结构）结果一致。
**孕期与亚组分析**：按孕期分层，ASHR分别为第一孕期5.9%、第二孕期16.8%、第三孕期34.6%、产后38.3%。与妊娠期相比，仅第三孕期（IRR 4.77，P=0.004）和产后（IRR 5.29，P=0.007）风险显著高于非妊娠期。亚组分析显示，妊娠效应仅存在于前一年有SH的73个阶段（ASHR 46.7% vs 9.4%，P=0.007），而前一年无SH的130个阶段中，妊娠期与非妊娠期SH风险无显著差异（12.2% vs 6.2%，P=0.254）。在妊娠期阶段的多变量GEE模型中，前一年SH是独立风险因子（IRR 4.57，P=0.027），年龄亦显著（IRR 1.10，P=0.006）。
**倾向性评分匹配分析**：匹配后妊娠组与非妊娠组基线特征均衡，非妊娠期SH风险可比（ASHR 7.9% vs 8.8%，P=0.787）。所有统计方法均显示妊娠与SH风险显著升高相关，与主分析结果一致。
**讨论总结与结论翻译**
讨论部分总结了本研究与既往研究差异的原因：本队列基线风险高（84.1%有出血史，71.4%前一年有SH），且采用自身对照的病例交叉设计，减少了混杂偏倚。临床意义方面，提出前一年有SH的女性应推迟妊娠至临床和影像学稳定超过1年，以降低再出血风险；妊娠期患者应在第三孕期和产后早期（≤6周）加强监测，包括血压控制和神经状态评估。分娩方式（阴道分娩 vs 剖宫产）对SH风险的影响尚不明确，需个体化决策。保守治疗适用于多数妊娠相关SH，仅少数需手术。局限性包括选择偏倚（转诊中心、高比例有出血史患者）、样本量小导致统计效力有限，以及结果外推至无症状或偶发病变需谨慎。结论翻译：在这项针对脑干海绵状血管瘤（CM）女性的前瞻性自身对照研究中，妊娠与症状性出血（SH）风险升高相关，尤其在第三孕期和产后早期（≤6周）。前一年发生SH成为妊娠相关SH的独立预测因子，支持建议有出血史的女性延迟妊娠至至少1年临床和影像学稳定后。然而，由于本队列主要由有出血史患者组成，存在固有选择偏倚，研究结果的推广性有限，应谨慎外推，尤其对偶发或无症状病变患者。鉴于这些局限性、样本量及转诊中心背景，这些发现应视为探索性结果，需在更大规模、最好是多中心研究中验证。
