《Journal of the American Heart Association》：Mosaic Loss of Chromosome Y, Smoking, and Risk of Symptomatic Peripheral Artery Disease: Insights From a Longitudinal Cohort Study
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背景：Y染色体镶嵌缺失（mosaic loss of chromosome Y, mLOY）已被证实与多种心血管疾病相关，但其与外周动脉疾病（peripheral artery disease, PAD）的关联尚不清楚。研究人员探讨了mLOY与症状性PAD之间
背景：Y染色体镶嵌缺失（mosaic loss of chromosome Y, mLOY）已被证实与多种心血管疾病相关，但其与外周动脉疾病（peripheral artery disease, PAD）的关联尚不清楚。研究人员探讨了mLOY与症状性PAD之间的关系。方法：本纵向研究纳入217?047名无既往PAD的男性。mLOY使用Mosaic Chromosomal Alterations流程识别。 incident症状性PAD使用《国际疾病分类第十版》（International Classification of Diseases, Tenth Revision, ICD?10）及人口普查与调查办公室干预和操作分类第4版（Office of Population Censuses and Surveys Classification of Interventions and Procedures, version 4）代码确定。采用Cox回归评估mLOY与PAD的关联。研究人员还进行了免疫?炎症生物标志物的探索性中介分析，考察了mLOY与吸烟的联合关联，并评估了mLOY对性别相关PAD差异的贡献。结果：在中位随访13.6年时，4910名男性发生症状性PAD。mLOY与较高的症状性PAD风险相关（风险比[hazard ratio, HR]，1.25 [95% CI, 1.17–1.33]；P<0.001），其中扩展型mLOY（镶嵌细胞分数[mosaic cell fraction, mCF] ≥10%）关联最强（HR, 1.35 [95% CI, 1.24–1.47]；P<0.001）。探索性分析提示若干免疫?炎症生物标志物与mLOY?PAD关联在统计学上相关。在加性尺度上观察到mLOY与曾经或当前吸烟之间存在交互作用。与不吸烟且无mLOY者相比，携带mLOY的当前吸烟者PAD风险最高（HR, 4.69）。与匹配的女性相比，携带mLOY的男性PAD风险约高1.74倍。结论：mLOY与症状性PAD相关，且独立于其他危险因素。这些发现为mLOY与症状性PAD的联系提供了具有生物学信息价值的证据，并强调戒烟作为男性重要公共卫生优先事项的意义。
研究背景方面，外周动脉疾病（peripheral artery disease, PAD）是一种影响全球超过两亿人的动脉粥样硬化性疾病，其患病率随年龄增长显著上升，从50岁以下不足5%增至80岁左右近20%，并可带来截肢、功能受损、生活质量下降及心血管事件与死亡风险增加等严重后果。目前关于PAD的风险因素研究多集中于传统心血管危险因素，而获得性体细胞嵌合现象在血管疾病中的作用尚未明确。Y染色体镶嵌缺失（mosaic loss of chromosome Y, mLOY）是男性造血细胞中常见的体细胞突变，随年龄增长检出率升高，70岁以上男性中超过40%可检测到mLOY。已有研究提示mLOY与寿命缩短及多种年龄相关疾病（如肺病、阿尔茨海默病、冠心病、心力衰竭、主动脉瘤、心脏瓣膜病及心房颤动等）相关，并在小鼠实验中显示与年龄相关性促纤维化病理存在因果联系，但其与PAD的关联尚未得到充分研究。由于mLOY可影响免疫功能与血细胞分化，并已知吸烟既是PAD的危险因素也是mLOY的促进因素，两者是否存在联合作用及mLOY是否部分解释PAD的性别差异均属未知。因此，研究人员依托大规模人群队列数据，系统探讨mLOY与症状性PAD的关联、潜在免疫炎症介导路径、吸烟与mLOY的交互作用及对性别差异的贡献，以期为PAD发病机制提供新的生物学视角并强调男性戒烟的公共卫生意义。该研究发表于《Journal of the American Heart Association》。
为开展本研究，研究人员主要从英国生物样本库（UK Biobank）中获取基因分型数据与临床信息，经严格质量控制与排除标准后纳入217?047名基线无PAD的男性。mLOY通过Mosaic Chromosomal Alterations caller基于外周血基因分型阵列数据识别，并估算镶嵌细胞分数（mosaic cell fraction, mCF）。症状性PAD事件依据ICD?10诊断编码与干预操作编码确定，随访时间由基线访视至首次事件发生、死亡或随访截止。研究人员构建多变量Cox比例风险模型评估mLOY与PAD的关联，并按mCF分层；构建PAD加权遗传风险评分（genetic risk score, GRS）并检验其与mLOY的交互；选取基线外周血免疫细胞计数与相关炎症指标进行探索性中介分析；将mLOY与吸烟状态联合分组并在加性与乘性尺度上评估交互；通过倾向评分匹配选取与男性基线特征相似的女性受试者，采用系数衰减分析评估mLOY对男女PAD风险差异的解释程度；并进行多项敏感性分析（竞争风险模型、排除前3年发病者、以年龄为时间尺度、不同缺失数据处理方式及不同PAD定义等）以验证结果稳健性。
研究结果部分，各小节结论如下：
基线特征（Baseline Characteristics）：在217?047名参与者中，35?204人（16.2%）检测到mLOY，其中12?401人（35.2%）为扩展型mLOY（mCF≥10%）。mLOY携带者年龄更大，糖尿病、高血压患病率及降脂药使用比例更高，且当前或曾经吸烟比例高于非携带者，差异均有统计学意义（P<0.001）。
累积发生率与mLOY和PAD的关联（Cumulative Incidence and Association of mLOY With PAD）：中位随访13.6年间共发生4910例症状性PAD。调整后mLOY总体HR为1.25（95% CI, 1.17–1.33；P<0.001），且mCF与PAD风险呈剂量–反应关系：非扩展型mLOY（mCF<10%）HR为1.18（95% CI, 1.09–1.28；P<0.001），扩展型mLOY HR为1.35（95% CI, 1.24–1.47；P<0.001）。限制平均生存时间分析亦显示mLOY携带者PAD?free生存时间更短且随mCF升高而降低。PAD遗传风险评分与mLOY之间无显著交互（P=0.697），但高遗传风险合并mLOY者HR达1.80（95% CI, 1.62–2.00；P<0.001）。
mLOY对PAD的探索性中介分析（Exploratory Mediation Analyses of mLOY on PAD）：mLOY携带者外周血白细胞、中性粒细胞、单核细胞、血小板计数及C?反应蛋白（C?reactive protein, CRP）、中性粒细胞/淋巴细胞比值、血小板/淋巴细胞比值、系统性免疫?炎症指数（systemic immune?inflammation index, SII）、系统性炎症反应指数（systemic inflammation response index, SIRI）均升高，淋巴细胞计数及淋巴细胞/单核细胞比值降低（均经假发现率校正P<0.05）。探索性中介分析提示部分免疫?炎症生物标志物在统计学上与mLOY?PAD关联相关。
mLOY与吸烟对PAD风险的联合关联（Joint Association of mLOY and Smoking With the Risk of PAD）：以不吸烟且无mLOY为参照，携带mLOY的当前吸烟者PAD风险最高（HR, 4.69；95% CI, 4.18–5.27；P<0.001；10年累积发生率5.36%）。乘性交互无统计学意义（P=0.245），但加性交互显著：mLOY与曾经吸烟（相对超额风险归因交互作用[relative excess risk attributable to interaction, RERI]=0.54；归因比例[attributable proportion, AP]=0.24；协同指数[synergy index, SI]=1.80）及当前吸烟（RERI=0.69；AP=0.15；SI=1.23）均存在正向加性交互。
mLOY与PAD的性别差异（mLOY and Sex Differences in PAD）：经1∶1倾向评分匹配后，携带mLOY男性较无mLOY男性及匹配女性PAD累积发生率更高。与匹配女性相比，无mLOY男性HR为1.42（95% CI, 1.33–1.53；P<0.001），携带mLOY男性HR为1.74（95% CI, 1.58–1.91；P<0.001）。系数衰减分析显示mLOY可统计解释约12.91%（95% CI, 6.11%–20.51%；P<0.001）的男女PAD风险差异，表明大部分性别差异不能由mLOY解释。
敏感性分析与亚组分析（Sensitivity and Subgroup Analyses）：在考虑全因死亡竞争风险、排除随访前3年发病者、以年龄为时间尺度并采用限制性立方样条、不同缺失数据处理方式及不同PAD定义下，mLOY与PAD的关联均保持一致。不同年龄、体力活动、睡眠时长亚组中效应相似；饮酒与mLOY在PAD风险上存在名义交互（P=0.019），在频繁饮酒者中关联更强。
讨论部分总结：研究人员指出，这项基于超过21万男性的大型纵向分析提示mLOY与症状性PAD风险增加相关，且风险随mCF水平升高而增加。探索性中介分析提示若干免疫?炎症生物标志物在统计学上与mLOY?PAD关联相关。mLOY与吸烟在PAD风险上呈正向加性交互，共同暴露者尤其是当前吸烟且携带mLOY者为高风险人群，戒烟具有重要公共卫生意义。mLOY可部分解释PAD的性别差异，但大部分差异仍由其他因素所致。研究优势在于大样本与纵向设计，局限包括仅基线一次mLOY评估、PAD基于编码判定可能漏诊无症状病例、中介分析为横断面基线指标难以确立时序性及人群以白人为主存在健康志愿者偏倚等。未来需在多样化人群与含踝臂指数（ankle?brachial index, ABI）测量的队列中验证，开展重复测量mLOY以明确动态变化，深入机制研究免疫炎症、氧化应激与血栓等在mLOY致PAD中的作用，并探索mLOY与其他克隆性造血标志物的整合及检测标准化与预测价值评估。
结论部分原文翻译为：综上所述，mLOY与症状性PAD风险增加相关，且风险随mCF水平升高而成比例增加，这为PAD的发病机制提供了新的认识。
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