肺动脉高压是一种由多种不同病理生理状况构成的疾病，这些状况最终都会导致一个共同的临床症状：肺动脉压力升高。随着我们对这种疾病病理生理多样性的了解不断加深，人们开始根据潜在病因以及临床和血流动力学参数将疾病分为不同的亚组。目前，世界肺动脉高压研讨会所采用的分类系统将肺动脉高压分为5个组。
1尽管这一分类系统在业内被广泛接受，但其缺陷在于过于侧重于病因而非预后和结局。
然而，近年来，随着针对特定疾病机制的发展并旨在改善患者长期预后的更精准治疗方法的出现，了解推动疾病发展和进展的分子及细胞生物学机制变得越来越重要。
在某些疾病中，这一进展使得有必要为这类疾病建立新的分类系统。例如，慢性心力衰竭长期以来仅依据临床标准被分为纽约心脏协会I至IV类，但现在则进一步细分为射血分数降低/保留/轻度降低的心力衰竭，因为有人发现有些患者的射血分数正常却仍患有心力衰竭。
2在临床实践中，心室舒张功能一直未被视为维持正常左心室功能的重要因素。这一情况导致了治疗建议的多样化。
3在肿瘤学领域，分子诊断早已发挥着重要作用，它促使人们根据肿瘤细胞中受体、生长因子和细胞周期调控因子的个体表达情况来制定个性化治疗方案，而非仅仅依据肿瘤的解剖位置。
4例如，曲妥珠单抗是一种针对人类表皮生长因子受体-2的单一克隆抗体，它并非用于治疗所有乳腺癌，而是用于治疗经活检检测为HER2阳性的乳腺癌。同一种药物也被批准用于治疗HER2阳性的胃癌。更为极端的个性化治疗概念是“肿瘤不可知疗法”，即帕博利珠单抗，这是一种针对程序性死亡配体1受体的单一克隆抗体，它存在于许多不同类型的肿瘤中，但仅在部分表达该靶标抗原的肿瘤中起作用。
56基于细胞和分子生物标志物而非临床或解剖学特征来制定个性化治疗的理念正在逐步应用到其他医学领域。来自对照临床试验的大规模患者数据库以及精心设计的登记系统为此提供了帮助，而新的生物信息学方法则有助于高效提取这些数据库中隐藏的信息。
在《美国心脏协会杂志》的这一期中，Farha及其同事试图以不同于现有方法的思路重新思考肺动脉高压的分类方式。
7他们的假设是，任何分类系统都应聚焦于反映患者预后的关键指标，对于肺动脉高压而言，这些指标包括死亡率和移植需求。结合对驱动该疾病的各类主要病理生理过程的深入分析，他们认为这有助于发现具有相似生物学机制的新亚组，并为这种预后极差的疾病制定个性化治疗方案。
8接下来，该团队确定了肺动脉高压患者中常见的几种主要病理机制。基于他们团队及其他人的先前研究，他们认为维持一氧化氮介导的血管舒张功能的内皮功能障碍、由于内皮激活和血管内血栓形成而导致的D-二聚体水平升高，以及肺对一氧化碳的扩散能力保持正常，这些都是在不同WSPH亚组之间和内部存在显著差异的主要病理机制，这为新的分类方式提供了可能。
首先，该团队利用包含1529名肺动脉高压患者的CC-PH登记系统这一大规模患者数据库，采用了无监督聚类分析方法，该方法能够处理每名患者的大量临床参数。在证明将数据分为3组最有利于区分无需移植的生存组之后，他们在另一个包含853名患者的PVDOMICS队列中验证了这一模型。结果表明，这3组在预测无需移植的生存率方面比传统的肺动脉高压分类方法更具优势。
最后，研究者分析了新分类组中L-精氨酸-一氧化氮信号通路的相关代谢物、D-二聚体以及肺的扩散能力是否存在差异。他们发现，预后最差的组别中L-精氨酸的生物利用率和硝酸盐（一氧化氮的氧化代谢产物）水平最低，D-二聚体水平最高，而肺对一氧化碳的扩散能力则较低。
无论是通过多种临床变量还是通过内皮功能障碍、血管内微血栓形成以及潜在的肺血管稀疏化等病理生理标志物来进行分类，这两种新方法所得到的分组都显示出明显的生存曲线差异。相比之下，研究者发现在同一组患者中，现有的WSPH分类方法所得到的5个常见分组之间的生存曲线存在很大重叠。研究人员认为，与目前侧重于肺动脉压力和右心功能的分类方法相比，基于内皮健康状况和肺血管稀疏化特征划分的肺动脉高压表型，更能解释不同WSPH亚组之间的死亡率差异。
仔细研究新定义的第3组中L-精氨酸和一氧化氮代谢的变化后可以发现，该组患者体内不对称二甲基精氨酸和对称二甲基精氨酸的浓度升高，这两种物质都是L-精氨酸的甲基化衍生物，其中不对称二甲基精氨酸会直接抑制一氧化氮的生成，而且已有研究表明它是一系列重大心血管事件和死亡风险的标志物。
9, 10, 11此外，研究还表明，较高的不对称二甲基精氨酸水平也是WSPH第1组肺动脉高压患者存活率的标志物。
12而对称二甲基精氨酸虽然不会直接抑制一氧化氮的生成，但有研究显示它与中风患者的死亡风险增加有关
13，并且还可能与之前未被发现的房颤有关。
14遗憾的是，Farha及其同事在研究中使用的分析方法无法区分这两种代谢物。此外，研究还发现这些患者的血浆L-精氨酸浓度较低，而L-瓜氨酸和L-鸟氨酸的浓度则较高。L-鸟氨酸是L-精氨酸经精氨酸酶转化后的产物，此前有研究指出，精氨酸酶的活性增加与L-精氨酸缺乏及由此引发的血管疾病相关。至于L-瓜氨酸，由于其是一氧化氮合酶将L-精氨酸转化为一氧化氮后的副产品，因此可能表明一氧化氮的生成量增加。不过，在一氧化氮合成抑制剂不对称二甲基精氨酸浓度升高的情况下，一氧化氮生成量增加似乎有些出乎意料。实际上，L-瓜氨酸也是不对称二甲基精氨酸经酶解后的产物，而且在一氧化氮的氧化代谢产物硝酸盐浓度较低时出现。因此，L-瓜氨酸浓度升高也可能意味着机体为清除不对称二甲基精氨酸而增强了代谢功能。尽管这些病理生化细节还需要在未来的研究中进一步阐明，但从这项研究可以看出，一氧化氮生成障碍以及由此引发的至少两种常见后果——血管内微血栓形成（表现为D-二聚体水平升高）和肺血管稀疏化（可能是由于肺内小动脉被血栓阻塞）——是该研究第3组患者死亡风险的主要驱动因素。
如果我们将这一理念推演到极致，或许就能形成一种基于肺动脉高压病理生理机制的差异化治疗策略。可以预计，对于第3组患者来说，同时使用能够恢复内皮一氧化氮/环鸟苷单磷酸通路的药物以及其他针对血管内微血栓形成的药物，将会带来最佳的治疗效果；而对于第1组和第2组的患者，则可能需要其他类型的治疗方案，而这些方案与传统的肺动脉高压分组标准并无关联。虽然这一假设显然需要在设计合理的随机临床试验中进行验证，但Farha及其同事的研究为在肺动脉高压领域采用基于病理生理机制的个性化治疗策略打开了新的可能性。
