利用连续反溶剂萃取实现可扩展的滴液模板法非晶固体分散体制备

《International Journal of Pharmaceutics》：Scalable generation of droplet-templated amorphous solid dispersions using continuous antisolvent extraction

　　

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  利用滴状微流控技术实现非晶态固体分散体的连续制备。
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  可获得高度单分散的颗粒，进而提升固态性能。
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  在最终片剂配方中具备良好的溶解性。

引言

近年来，人们越来越关注使用非晶态活性药物成分，以克服其晶态形式所存在的低水溶性问题（Wilson等人，2020）。随着60–70%的新药属于生物制药分类系统中的II类和IV类化合物，非晶态固体分散体受到了更多重视（Lugtu-Pe等人，2021）。II类药物由于溶解性差而吸收受限，而IV类药物则因溶解性和渗透性均较低而生物利用度不高（Papich和Martinez，2015）。利用非晶态物质较高的自由能和较低的密度，II类以及可能的IV类药物的固体分散体配方能够提升其生物利用度和治疗效果，优于对应的晶态形式（Babu和Nangia，2011；Surampalli等人，2013）。

目前常用的非晶态固体分散体制造技术，如冷冻干燥、喷雾干燥和喷射研磨，能耗较高，且往往会产生尺寸分布较宽的多分散颗粒，这会影响药物的溶解度和口服生物利用度（Chu等人，2012）。此外，这些工艺还存在重结晶问题，不同温度和进料速率下处理的喷雾干燥材料都可能出现重结晶现象（Beyer等人，2016）。将所得粉末转化为合适的剂型更是给后续加工带来了挑战，通常需要添加润滑剂等辅助辅料来改善其物理性质，以便制成片剂（Pandi等人，2020）。热熔挤出技术作为一种更为现代的方法，可实现非晶态固体分散体的高效大规模生产（Agrawal等人，2015）。然而，热敏感型活性药物成分及共聚物在高温下容易发生降解，这一缺陷限制了该技术的应用。共沉淀非晶态分散体技术则是另一种新兴方法，它通过在高剪切力作用下将共溶解的活性药物成分和聚合物与完全互溶的反溶剂混合，再经过热退火处理，从而获得性能优异的颗粒（Strotman和Schenck，2021）。尽管该技术具有诸多优势，但高剪切混合和热退火过程中产生的热量仍可能促使非晶态物质结晶（Kumar和Suryanarayanan，2022），而且在防止非晶态固体分散体再次结晶方面仍存在诸多技术难题（My?lińska等人，2023）。最近，人们开始探索利用滴状微流控技术作为另一种平台，通过萃取结晶使活性药物成分和辅料在微滴状态下共同处理（Shikha等人，2022；Ng等人，2022；Fortt等人，2020）。虽然现有研究并未涉及非晶态化合物的制备，但该工艺无需热处理，且所得材料的粉体流变性能更优，这为利用滴状微流控技术制备具有更好粉体特性的非晶态化合物提供了可能。

近年来，滴状微流控技术因其能够生成尺寸分布窄且均匀的颗粒而广受青睐（Chong等人，2015）。对颗粒大小和形态的精准控制对于制药行业极为重要，因为这会影响材料的流动性，进而影响后续加工的可行性（Ekdahl等人，2019）。在众多微流控滴液生成装置中，T型接头（Schneider等人，2011）和交叉型接头（Loo等人，2016）最为常用，这类装置利用单通道结构中连续相对分散相施加的粘性剪切力来生成微滴。因此，人们试图通过并行排列多个单通道生成装置来提升生产效率（Yadavali等人，2018）。然而，流量波动会导致微滴尺寸分布变宽，还会产生附属微滴（Loo等人，2016）。在实际应用中，平面剪切装置也难以实现规模化，因为每个接头处的微滴大小会受到并行网络中局部流速的影响（Wu等人，2021）。

阶梯式乳化技术是一种极具吸引力的滴液生成方法，它能够实现对乳液大小和单分散性的精确控制，且便于规模化生产（Amstad等人，2016）。与剪切驱动型方法不同，阶梯式乳化技术依靠优先润湿效应，即连续相对通道壁的强亲和力会阻碍分散相的流动，从而形成“挤压”效应（Lian等人，2019）。当被限制在浅通道中的液体通过台阶进入更深处的容器时，由于拉普拉斯压力的差异，会形成球形微滴（Eggersdorfer等人，2018）。只要分散相从喷嘴中流出的速度快于补充速度，那么在较宽的操作范围内，微滴大小几乎不受流速的影响（Ofner等人，2016）。这种对流量波动的不敏感特性大大简化了工业规模化生产中的设备设计和操作流程（Stolovicki等人，2017）。

阶梯式乳化装置通常由聚二甲基硅氧烷制成，因为在实验室环境中，该材料可用于快速且经济地制作原型（Stolovicki等人，2017）。然而，PDMS与许多有机溶剂的相容性较差（Lee等人，2004），这限制了其在制药领域的应用。为了解决这一问题，Ofner等人首次采用光刻技术，在玻璃上制作出阶梯式乳化装置，随后通过对两块对齐的玻璃片进行蚀刻和粘合来完成装置的制作（Ofner等人，2016）。他们的研究表明，使用制药用溶剂即可以25毫升/小时的速率生成高度单分散的微滴，这一速率远高于单通道装置。如果能够将如此高效的微滴生成技术与合适的工艺结合，用于生产诸如非晶态固体分散体之类的药品，那么就能实现精准、高效的工业化制药生产——这正是本研究想要证明的。

本文介绍了一种集成工艺，通过将玻璃制阶梯式乳化装置与连续反溶剂萃取工序相结合，来制备单分散的非晶态固体分散体微粒。本研究的创新之处不仅在于采用了微流控技术来处理活性药物成分与聚合物材料，毕竟这种技术早已被广泛应用（Sharratt等人，2021；Shi等人，2023），更在于展示了一种具有工业应用价值且可规模化的微流控制造技术，该技术能够实现连续操作、可控的溶剂萃取，并提升粉末性能，从而便于后续加工。在本研究中，我们选择了氟洛地平作为模型活性药物成分，琥珀酸羟丙甲纤维素作为模型辅料。与以往的微流控研究不同，该工艺能够生产出足够量的粉末，进而将这些粉末压制成具有合适抗张强度、更长的过饱和溶解曲线以及低于检测限的残留二甲碳酸酯含量的口服固体剂型。在本研究中，我们能够在0.9毫升/分钟的典型分散相流速下将微滴转化为粉末。该装置的分散相流速最高可达10毫升/分钟，此时按5%重量/体积的固体负载率计算，非晶态固体分散体的日产量可达720克。虽然较高的流速会导致微滴尺寸略有增大，如补充图S2所示，但这些结果仍表明微流控微滴生成工艺具有很好的规模化潜力。为了将这一预期的微滴生成产能转化为完整的粉末生产能力，还需要进一步优化后续的萃取和回收工艺。

章节要点

玻璃制阶梯式乳化装置的制备

我们介绍了一种使用硼浮石33玻璃材料来制造阶梯式乳化装置的方法。该装置由两块尺寸为150毫米×50毫米×3毫米的玻璃片组成，分别作为装置的上盖和下底。通过光刻技术在顶部玻璃片上加工出了270个阶梯状喷嘴，这些喷嘴的宽度/高度比为6.6，深度为100微米（见图1a）。稳定的微滴形成主要取决于通道几何结构以及受润湿效应影响的微滴破碎机制。

在连续反溶剂萃取柱中高效生产非晶态固体分散体颗粒

图2展示了用于连续生产非晶态固体分散体微粒的集成平台，该平台将阶梯式乳化技术与后续的反溶剂萃取工序结合在一起。该工艺流程（见图2a）包含四个独立控制的流体流路，可实现分散相、连续相、萃取相和收集相的连续输送。如图2b所示，玻璃制阶梯式乳化装置内可以生成高度单分散的水包油型微滴，相应的

结论

本研究提出了一种替代传统非晶态固体分散体生产方法的先进方案。本文介绍的端到端工艺通过阶梯式乳化技术结合溶剂模板微流控技术，能够制备出非晶态固体分散体微粒。该平台可以利用多种工业常用的溶剂体系生成单分散微滴；本文以二甲碳酸酯作为模型溶剂，证明了利用琥珀酸羟丙甲纤维素可以制备出非晶态氟洛地平微粒。

作者贡献说明

Jun Ho Min：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿，可视化，验证，方法学，研究，正式分析，数据整理，概念构建。Zheng Jie Liew：撰写——初稿，可视化，方法学，研究，正式分析，数据整理，概念构建。Leon Yoon Ho：验证，方法学，研究，正式分析，数据整理。Zhi Kai Tio：验证，方法学，研究，数据整理。Arif Z. Nelson：验证，

利益冲突声明

作者声明存在以下可能被视为利益冲突的财务利益或个人关系：Patrick S. Doyle表示其研究得到了辉瑞公司的资金支持。其他作者则声明自己不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益或个人关系。

致谢

本研究得到了辉瑞亚洲制造公司的资助。作者感谢辉瑞公司的Bryan Li博士和Eunice Yeap博士为该项目提供的行业视角指导；感谢新加坡-麻省理工研究院的Swati Shikha博士在初始阶段制作共沉淀非晶态分散体时给予的指导；感谢SMART机构的Purnima Manghnani博士在解决微滴生成阶段的工艺瓶颈问题时提供的有益建议；还感谢国家相关机构的Ariel Chua博士的协助。

Jun Ho Min|Zheng Jie Liew|Leon Yoon Ho|Zhi Kai Tio|Arif Z. Nelson|Natalia Veronica|Lai Wah Chan|Paul Wan Sia Heng|Abigail Gershman|Samir Kulkarni|John Richard Murphy|Jennifer Ann Dolman|Catherine Michelle Ambler|Shawn LaCasse|Kapildev Arora|Saif A. Khan|Patrick S. Doyle