《International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics》：A Phase 1 Trial of Dose-Escalated Hypofractionated Adaptive Radiation Therapy With Atezolizumab for Advanced Head and Neck Cancers
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研究目的在1期试验中，确定头颈鳞状细胞癌患者在接受剂量递增的减分次适应性放射治疗的同时联合阿特珠单抗时的最大耐受剂量。方法与材料这是一项单中心1期试验，采用剂量递增的减分次适应性放射治疗。符合条件的患者年龄≥18岁，患有新发转移性头颈鳞状细胞癌或局部病灶，根据美国癌症联合委员会第
研究目的
在1期试验中，确定头颈鳞状细胞癌患者在接受剂量递增的减分次适应性放射治疗的同时联合阿特珠单抗时的最大耐受剂量。
方法与材料
这是一项单中心1期试验，采用剂量递增的减分次适应性放射治疗。符合条件的患者年龄≥18岁，患有新发转移性头颈鳞状细胞癌或局部病灶，根据美国癌症联合委员会第8版分期为T3-T4 N0-N3或T0-T4 N1-N3，且符合以下条件之一：（1）不符合NRG HN-004试验中同时使用顺铂的条件；（2）拒绝接受含顺铂的化疗放疗；（3）患有无法手术切除的口腔癌；或（4）经过根治性手术切除后出现疾病复发。这些患者根据事件发生时间持续评估的结果，接受15次放射治疗，总剂量逐步增至50、55或60 Gy。治疗结束后，患者每4周接受一次阿特珠单抗治疗，最长持续1年。该研究的主要目的是确定放射治疗的最大耐受剂量。
研究结果
共有18名患者参与了这项研究（11名男性，7名女性，中位年龄为74岁，范围在52至89岁之间）。其中5名患者接受第1级放射治疗剂量（15次治疗，每次50 Gy），并在开始放射治疗的当天就接受了阿特珠单抗治疗。这5名患者中有3人出现了1型单纯疱疹病毒再激活，伴随严重的毒性反应。因此，研究方案进行了修改，取消了同时使用阿特珠单抗的做法。之后又有13名患者加入研究，在放射治疗结束后才开始接受阿特珠单抗治疗。修改方案后未出现剂量限制性的毒性反应，最终确定的放射治疗最大耐受剂量为60 Gy。在7名接受60 Gy放射治疗的患者中，没有出现局部疾病进展，1年的无进展生存率为71.4%。
研究结论
在联合阿特珠单抗的情况下，放射治疗剂量可安全地提升至15次治疗共60 Gy，且未出现新的安全性问题。然而，减分次放射治疗与阿特珠单抗同时使用会以一种此前未被报道的方式引发1型单纯疱疹病毒再激活，从而导致严重的剂量限制性毒性反应。
引言
对于头颈鳞状细胞癌患者而言，局部疾病进展仍是导致其死亡的主要原因。在其他恶性肿瘤中，立体定向体部放射治疗的有效率可达到90%以上。1遗憾的是，由于担心其用于根治性治疗时的毒性、无法安全地处理微小的区域淋巴结病变，以及在使用常规的40 Gy、5次治疗的剂量时疗效存疑，立体定向体部放射治疗在头颈鳞状细胞癌中的应用仅限于再次放疗的场景。在针对再次放疗的2期试验中，患者的局部无进展生存率仅为60%，1年的局部无进展生存率则接近37%。2,3虽然这一较低的生存率可能与肿瘤已经过治疗有关，但5次治疗的立体定向体部放射治疗很可能无法实现有效控制头颈鳞状细胞癌所需的长期局部控制效果。此外，急性及晚期毒性问题也阻碍了该疗法在首次治疗中的应用。456
为克服立体定向体部放射治疗在头颈鳞状细胞癌治疗中的这些局限性，我们提出了剂量递增的减分次适应性放射治疗方案，即通过磁共振引导的直线加速器每周调整治疗计划，将总剂量控制在60 Gy以内，分15次施加到肿瘤病灶上。这种减分次治疗方案的局部控制效果与非小细胞肺癌中的立体定向体部放射治疗相当7，其在头颈鳞状细胞癌治疗中的应用具有以下优势：（1）仅需3周即可完成治疗，既能限制肿瘤细胞的再生时间，又为肿瘤缩小和治疗方案调整留出足够时间；（2）其对快速分裂的肿瘤细胞的等效剂量积为70 Gy，与常规放射治疗针对局部晚期头颈鳞状细胞癌的剂量相当；（3）其对耐药肿瘤细胞的等效剂量积为84 Gy；（4）可通过40 Gy、15次治疗的剂量（等效剂量积为42.2 Gy）安全地处理可能存在微小区域疾病扩散风险的区域。为进一步提升治疗效果，并利用程序性死亡配体1靶向免疫疗法与减分次放射治疗之间的潜在协同作用8,9，我们在一项1期剂量递增试验中，研究了同时使用和辅助使用阿特珠单抗的剂量递增的减分次适应性放射治疗的安全性。在第一个剂量组纳入5名患者后，我们发现由于1型单纯疱疹病毒再激活导致了严重的急性毒性反应，于是修改了试验方案，取消了同时使用阿特珠单抗的做法。修改方案后，我们又纳入了13名患者，成功将剂量提升至60 Gy，用于治疗病情极为严重的头颈鳞状细胞癌患者。本文汇报了这项研究的最终结果。
内容节选
患者入选标准与基线评估
该研究获得了威斯康星医学院机构审查委员会的批准（机构审查委员会方案编号：38841，ClinicalTrials.Gov编号：NCT04477759）。符合条件的患者年龄≥18岁，患有美国癌症联合委员会第8版分期为T3-T4 N0-N3 M0或T0-T4 N1-N3 M0的头颈鳞状细胞癌（包括喉癌、下咽癌、口咽癌、口腔癌以及原发灶不明的癌瘤），且符合以下3项标准中的任意一项：（1）不符合NRG HN-004试验中同时使用顺铂的条件
患者特征
从2021年1月到2021年6月，共有5名患者加入研究，并同时接受了阿特珠单抗治疗。由于这些患者在使用阿特珠单抗的同时出现了严重的毒性反应，研究暂时中止，随后取消了阿特珠单抗的使用，于2021年10月重新启动。从2021年10月到2024年2月，又有13名患者加入研究，他们未接受阿特珠单抗治疗。患者的基线特征详见表1，治疗结果则见
讨论
我们汇报了剂量递增的减分次适应性放射治疗研究的结果，该研究表明，在联合阿特珠单抗的情况下进行15次减分次放射治疗是安全的，而同时使用阿特珠单抗则不会。同时使用阿特珠单抗会导致严重的毒性反应，原因是放射治疗与阿特珠单抗之间存在此前未被报道的相互作用，从而引发了有症状的1型单纯疱疹病毒再激活。而单独进行放射治疗时，1型单纯疱疹病毒再激活的影响尚不明确：至少有一项研究显示抗病毒治疗具有一定疗效
Musaddiq Awan|Sergey Tarima|Joseph Zenga|Abdullah Memon|Eric Paulson|Monica E. Shukla|Aditya Shreenivas|Selim Firat|Becky Massey|Bruce Campbell|Michael Stadler|Kenneth Akakpo|Jennifer Bruening|Ryan Bonate|Stephanie Stevens|Lindsey Elmont|Christopher Schultz|Stuart Wong
威斯康星医学院放射肿瘤科，威斯康星州密尔沃基市
