《JACC: Asia》：Sex-Specific Lipid, Apolipoprotein B, and Lipoprotein(a) Responses to Berberine Based on 2 Randomized Placebo-Controlled Trials
编辑推荐：
背景小檗碱改善脂质代谢，可能影响性激素，引发对性别特异性治疗反应的关注，但这一领域仍知之甚少。目的评估小檗碱的性别特异性脂质调节作用。方法研究人员在香港进行了一项随机安慰剂对照试验（NCT06782646），纳入100名20-65岁女性，接受小檗碱（500 m
背景小檗碱改善脂质代谢，可能影响性激素，引发对性别特异性治疗反应的关注，但这一领域仍知之甚少。目的评估小檗碱的性别特异性脂质调节作用。方法研究人员在香港进行了一项随机安慰剂对照试验（NCT06782646），纳入100名20-65岁女性，接受小檗碱（500 mg口服每日两次）或安慰剂，为期12周。为了进行性别特异性比较，使用了来自已完成的一项在84名男性中进行的相同干预的随机试验（NCT03770325）的储存样本。主要结局是载脂蛋白B（apoB）。其他结局包括总胆固醇、低密度脂蛋白（LDL）胆固醇、甘油三酯、脂蛋白(a)（Lp(a)）、性激素和基于核磁共振（NMR）的脂质组分。在基线、干预后8周和12周测量生物标志物。使用线性混合效应模型进行重复测量。通过异质性检验检查性别差异。结果在第12周，小檗碱使apoB降低-1.18 SD（95% CI: -1.53至-0.82）；总胆固醇（-1.15 SD, 95% CI: -1.51至-0.79）、LDL胆固醇（-1.06 SD, 95% CI: -1.44至-0.69）、甘油三酯（-0.77 SD, 95% CI: -1.14至-0.41）和Lp(a)（-0.71 SD, 95% CI: -1.12至-0.31）也降低，并且LDL和极低密度脂蛋白（VLDL）亚类均有改善。男性表现出相似的趋势，但女性在apoB、总胆固醇、LDL胆固醇和Lp(a)方面的降低幅度更大。小檗碱降低女性总睾酮（-0.42 SD, 95% CI: -0.82至-0.03），但增加男性总睾酮（0.43 SD, 95% CI: 0.004至0.85）。结论小檗碱降低致动脉粥样硬化脂质、apoB和Lp(a)，女性疗效优于男性。这些发现支持小檗碱作为补充治疗，并强调了性别特异性治疗的重要性。
**研究背景与现存问题**
高脂血症（Hyperlipidemia）是心血管疾病（CVD）的主要可改变危险因素，全球死亡率居首，公共卫生负担日益加重。他汀类药物（Statins）是降脂治疗的基石，但部分患者因肌痛、高血糖等不良反应无法耐受。PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9型）抑制剂虽有效，但价格昂贵且可及性有限。因此，寻找更有效、可负担的干预措施符合公众利益。小檗碱（Berberine）是一种存在于黄连和黄柏中的异喹啉生物碱，在欧美作为非处方营养补充剂广泛使用，随机对照试验（RCT）和荟萃分析已证实其降脂作用。国际脂质专家小组和2019年欧洲动脉粥样硬化学会/欧洲心脏病学会指南已推荐小檗碱作为他汀不耐受患者的选择之一。然而，小檗碱是否具有性别特异性效应是一个关键但未被充分研究的问题。在精准医学中，药物动力学、药效学和代谢调节的性别差异日益受到关注，美国国立卫生研究院也呼吁在临床试验中考虑性别差异。现有证据表明，小檗碱可能调节性激素，且研究人员前期在男性RCT中发现小檗碱增加血清总睾酮，而在多囊卵巢综合征（PCOS）女性中则降低睾酮并增加性激素结合球蛋白（SHBG）。这些相反的激素反应提示小檗碱可能具有性别特异性代谢效应，但此前缺乏在相似条件下对男性和女性进行头对头比较的明确证据。
**研究目的与意义**
为填补这一空白，研究人员在香港开展了一项针对女性的随机安慰剂对照试验，并使用已完成男性试验的储存样本，在可比条件下比较小檗碱对男性和女性的脂质及（apo）脂蛋白反应。除传统脂质指标外，还纳入了载脂蛋白B（apoB）和脂蛋白(a)（Lp(a)），两者均为动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的独立因果因素。该研究发表在《JACC: Asia》，为小檗碱的性别特异性治疗提供了直接证据，支持其作为高脂血症的补充治疗，并强调了在心脏代谢研究和临床决策中整合性别差异的重要性。
**主要关键技术方法**
研究人员从两项随机安慰剂对照试验中获取数据。女性试验（NCT06782646）在香港招募100名20-65岁中国女性高脂血症患者，随机接受小檗碱（500 mg每日两次）或安慰剂12周。男性数据来自先前完成的84名中国男性试验（NCT03770325），使用相同干预方案。主要结局为apoB，次要结局包括总胆固醇、LDL胆固醇、甘油三酯、Lp(a)、性激素及基于核磁共振（NMR）的脂质亚类。采用线性混合效应模型分析重复测量数据，通过异质性检验（I2统计量）评估性别差异。
**研究结果**
**Effects of berberine vs placebo in women（小檗碱与安慰剂在女性中的效应）**
在女性试验中，第12周时小檗碱组较安慰剂组显著降低apoB（-1.18 SD, 95% CI: -1.53至-0.82），同时降低总胆固醇（-1.15 SD）、LDL胆固醇（-1.06 SD）、甘油三酯（-0.77 SD）和Lp(a)（-0.71 SD）。此外，非HDL胆固醇、载脂蛋白A1（apoA1）和睾酮也降低。在绝经后女性中，小檗碱增加SHBG。脂质亚类分析显示，小檗碱广泛降低LDL、中间密度脂蛋白（IDL）和VLDL的胆固醇、颗粒浓度及甘油三酯组分。安全性方面，未发生严重不良事件，肝酶稳定，血肌酐降低，胃肠道症状两组可比。
**Effects of berberine in women vs men（小檗碱在女性与男性中的效应比较）**
第12周时，小檗碱在男性和女性中均降低apoB，但女性降低幅度更大。类似模式见于总胆固醇和甘油三酯。小檗碱在女性中降低LDL胆固醇和Lp(a)，但在男性中未达统计学显著。性别异质性检验显示，apoB（I2=85.1%）、总胆固醇（I2=83.7%）、LDL胆固醇（I2=85.2%）和Lp(a)（I2=83.3%）存在高度异质性。性激素方面，小檗碱在女性中降低睾酮（-0.42 SD），在男性中增加睾酮（0.43 SD），性别异质性高（I2=87.9%）。脂质亚类性别差异检验显示，小檗碱在女性中对多个中、小VLDL、LDL和IDL胆固醇及颗粒浓度改善更强（I2>75%）。
**讨论与结论**
本研究首次在相同研究框架内比较小檗碱的性别特异性效应。小檗碱降低apoB、Lp(a)及多种致动脉粥样硬化脂质亚类，支持其心血管益处。女性降脂效果强于男性，可能机制包括：女性小檗碱血药浓度更高（CYP2D6活性性别差异），以及雌激素激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）与小檗碱的AMPK激活产生协同效应，从而增强脂质代谢调节。性激素反应方面，小檗碱在女性中降低睾酮而在男性中升高睾酮，且绝经状态影响SHBG变化，提示激素环境差异的作用。研究局限性包括：样本为华裔人群，种族外推性有限；女性试验脱落率较高；未直接测量小檗碱血药浓度；未评估长期心血管结局。但总体而言，小檗碱对致动脉粥样硬化脂质的改善效果明确，尤其对女性，可作为他汀不耐受或倾向非处方治疗患者的辅助手段。
**结论（翻译）**：在本研究中，小檗碱降低了女性多种致动脉粥样硬化脂质，如LDL胆固醇、apoB和Lp(a)，并在脂质反应和性激素方面显示出明显的性别特异性模式。除了传统脂质指标外，小檗碱还改善了基于NMR的广泛致动脉粥样硬化脂质亚类。这些发现将小檗碱定位为一种潜在有价值的高脂血症辅助治疗，并强调了将性别差异整合到心脏代谢研究和临床决策中的必要性。
