脂蛋白(a)与冠状动脉粥样硬化及心血管事件的关联

《JACC: Cardiovascular Imaging》：Association of Lipoprotein(a) With Coronary Atherosclerosis and Cardiovascular Events

　　

背景：高水平脂蛋白(a)（Lp[a]）与升高的冠心病事件风险相关，但其过量风险是否可由冠状动脉斑块负荷增加解释仍不确定。目的：本研究旨在确定一般人群中Lp(a)相关的过量心血管风险主要由增加的冠状动脉粥样硬化解释，还是由额外的斑块易损性相关效应解释。方法：本研究纳入来自SCAPIS（瑞典心肺生物影像研究）这一基于人群队列的28,529名中年个体，其中25,916名参与者使用冠状动脉计算机断层扫描血管造影评估冠状动脉粥样硬化，在中位7.8年随访中确认 incident 冠状动脉事件（定义为致死或非致死性心肌梗死）。结果：14%的参与者存在高Lp(a)，其与严重/广泛冠状动脉粥样硬化（节段累及评分>4；OR：1.38；95% CI：1.21?1.57）和冠状动脉事件（HR：1.54；95% CI：1.18?2.0）相关。分层、校正和中介分析一致提示Lp(a)与冠状动脉事件风险的关联很大程度上由更大的动脉粥样硬化负荷解释（中介P<0.0001）。高Lp(a)个体动脉粥样硬化发生早2至3年，高Lp(a)的人群归因分数对严重动脉粥样硬化为5%至10%，对冠状动脉事件约为7%。结论：研究结果表明Lp(a)主要通过驱动更高负荷的动脉粥样硬化增加冠状动脉事件风险，高Lp(a)占人群中总冠状动脉疾病负担的5%至10%。这些结果支持广泛开展Lp(a)检测，并对高Lp(a)个体使用冠状动脉成像进行风险分层。

研究背景方面，脂蛋白(a)（Lp[a]）是遗传决定的冠心病危险因素，每个脂蛋白颗粒的致动脉粥样硬化性较低密度脂蛋白（LDL）高数倍，但其增强致动脉粥样硬化性的机制尚不清楚。尽管观察性和遗传学研究中Lp(a)与冠心病事件的关联已有充分记载，但其与一般人群中冠状动脉粥样硬化程度及冠状动脉事件的关系仍不完全明确。既往使用冠状动脉计算机断层扫描血管造影（CTA）或冠状动脉钙化积分（CACS）的研究在选择性有症状患者队列及较小无症状人群队列中报道了Lp(a)与冠状动脉钙化或斑块负荷的关联，但在MESA（多民族动脉粥样硬化研究）队列中发现高Lp(a)与较高CACS及incident动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）相关且独立于CACS。此前尚无基于人群的研究同时评估Lp(a)、详细冠状动脉CTA斑块特征及后续冠状或脑血管事件，明确Lp(a)是否促进早期冠状动脉粥样硬化并提供超越既定影像标志物的预后信息，对改进风险分层和指导预防干预至关重要。SCAPIS（瑞典心肺生物影像研究）作为大型中年人群基于人群的队列提供了解决这些问题的独特机会，因此研究人员开展此项研究以确定高Lp(a)相关的冠状和脑血管事件过量风险主要由更大动脉粥样硬化负荷解释还是由增加的斑块易损性（即给定斑块负荷下更高事件风险）解释，最终得出高Lp(a)相关冠状动脉事件过量风险很大程度上由更大动脉粥样硬化负荷解释、高Lp(a)占人群冠状动脉疾病负担约5%至10%的结论，支持广泛开展Lp(a)检测及对高Lp(a)个体使用冠状动脉成像风险分层，具有重要临床意义，该研究发表于《JACC: Cardiovascular Imaging》。

主要关键技术方法包括：研究基于SCAPIS队列，纳入30,154名50至64岁瑞典一般人群随机样本中的28,529名无既往心肌梗死、卒中或冠状动脉血运重建且有Lp(a)测量者；Lp(a)质量采用Abbott Alinity c平台乳胶增强免疫比浊法测定，以≥50 mg/dL定义高Lp(a)；冠状动脉粥样硬化通过双源CT行非对比心电图门控扫描测CACS（Agatston法）及对比增强冠状动脉CTA按18节段模型评估狭窄程度与斑块成分，计算节段累及评分（SIS）；临床结局通过瑞典全国健康登记处关联获取，主要终点为冠状动脉事件（非致死性心肌梗死或冠心病死亡），次要为ASCVD事件（非致死性心肌梗死、非致死性缺血性卒中或上述死亡）；统计分析采用logistic回归评估Lp(a)与动脉粥样硬化关联，Cox比例风险模型评估事件关联，调整年龄、性别、降脂治疗、非Lp(a)载脂蛋白B（apoB）、收缩压、糖化血红蛋白（HbA1c），行亚组、中介及人群归因分数分析，以连续净重新分类指数（NRI）评估冠状动脉粥样硬化指标的增量预测价值。

研究结果部分保留小标题并说明如下：

基线特征按高Lp(a)分层方面，研究人员通过分析SCAPIS队列28,529名参与者基线数据发现，高Lp(a)（占14%）者稍年长、女性更多，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和apoB更高，体质指数、血压、血糖变量及SCORE2相似，降脂药使用更常见但总体低；高Lp(a)者各年龄层任何冠状动脉粥样硬化患病率更高（44.0%对37.5%，P<0.001），SIS>4（10.3%对7.5%）、CACS>300（6.5%对4.6%）、>50%狭窄（7.7%对4.4%）及任何非钙化斑块（9.2%对7.4%）比例均更高。

Lp(a)与冠状动脉斑块负荷和表型的关联方面，研究人员经调整logistic回归分析发现，高Lp(a)与任何可检测冠状动脉疾病（SIS>0；OR：1.35；95% CI：1.25?1.46）、更广泛病变（SIS>4；OR：1.38；95% CI：1.21?1.57）、非钙化斑块（OR：1.24；95% CI：1.10?1.41）及显著狭窄（>50%；OR：1.78；95% CI：1.54?2.05）更高可能性相关；调整SIS后显著狭窄关联仍存（OR：1.65；95% CI：1.40?1.93），调整CACS后非钙化斑块关联仍存（OR：1.23；95% CI：1.08?1.39）；SIS和CACS加入含心血管危险因素及Lp(a)的模型可改善冠状动脉事件风险重分类，连续NRI分别为0.64（95% CI：0.49?0.79）和0.59（95% CI：0.45?0.68）。

Lp(a)与冠状和ASCVD事件的关联方面，研究人员经调整前瞻性Cox分析发现，高Lp(a)与冠状动脉事件（HR：1.54；95% CI：1.18?2.0）及ASCVD事件（HR：1.26；95% CI：1.02?1.57）风险增加相关；调整SIS后HR分别降至1.30（95% CI：0.98?1.74）和1.12（95% CI：0.89?1.42）。

冠状动脉粥样硬化解释Lp(a)对冠状动脉事件的影响方面，研究人员将分析限于有任何可检测动脉粥样硬化（SIS>0）者，发现高Lp(a)无独立效应（冠状动脉事件HR：1.03；95% CI：0.73?1.46；ASCVD事件HR：0.98；95% CI：0.74?1.30），中重度粥样硬化（SIS>2或CACS>100）中亦相似；而无基线冠状动脉粥样硬化（SIS=0）者中高Lp(a)与更高冠状及ASCVD事件率独立相关；Lp(a)与斑块负荷（SIS）存在交互作用（P=0.004），关联随粥样硬化水平升高而减弱；正式中介分析显示Lp(a)对冠状及ASCVD事件无显著直接效应（P=0.08及0.29），但通过SIS评估的冠状动脉粥样硬化的间接效应显著（P<2e?16），表明Lp(a)相关风险大部分通过增加冠状动脉粥样硬化起作用。

高Lp(a)对冠状动脉疾病的人群归因分数方面，研究人员分析显示高Lp(a)（≥50 mg/dL）估计占严重/广泛斑块负荷（SIS>4）的5.1%（95% CI：2.9%?7.4%）、阻塞性冠心病（狭窄>50%）的9.8%（7.0%?12.8%）、冠状动脉事件的7.0%（2.5%?12.3%）及ASC/VD事件的3.5%（0.3%?7.4%）。

讨论部分总结：研究人员在大型一般人群研究中证实升高Lp(a)与更重亚临床冠状动脉粥样硬化及更高incident冠状和ASCVD事件率相关，升高Lp(a)与显著狭窄（>50%）相关且调整SIS后仍存，提示与斑块严重程度或表型有关；但当按可比斑块负荷评估时（即相似SIS个体中），升高Lp(a)未伴更高事件率，而对等斑块负荷下高Lp(a)未带来超额事件风险，相反SIS或CACS在Lp(a)及其他心血管危险因素外增加事件分类的增量预测价值；中介分析提示Lp(a)与冠状动脉事件关联主要由更大斑块负荷解释，斑块负荷外贡献有限，加速冠状动脉粥样硬化发展是一般人群高Lp(a)相关事件风险增加的最简明解释；人群归因分数分析表明高Lp(a)约占严重冠状动脉粥样硬化5%至10%、冠状动脉事件约7%；无基线粥样硬化者中高Lp(a)虽相对风险显著增加但绝对超额风险适中（7.8年内<1%），绝对风险仍远低于有粥样硬化者；有现存粥样硬化者中未观察到Lp(a)更高与事件额外风险相关，若Lp(a)显著改变斑块从稳定至易损表型则同等斑块量下应伴超额风险，此发现与MESA队列不同，可能因SCAPIS种族同质减少混杂，且Lp(a)虽与更严重管腔狭窄及非钙化斑块独立相关但未在无症一般人群中转译为更高事件；研究提示Lp(a)检测虽被指南鼓励，但高Lp(a)本身不代表存在显性冠心病，粥样硬化存在及程度是后续事件主导决定因素，冠状动脉成像可提供更直接近期风险评估，高Lp(a)伴已存粥样硬化者事件风险数倍于无斑块者，斑块负荷而非Lp(a)本身是事件更接近驱动因素，高Lp(a)可视作致动脉粥样硬化风险早期标志（尤其无检测粥样硬化者），冠状动脉成像识别风险已显现者，其附加临床价值延伸至高Lp(a)个体以帮助区分需强化预防与短期风险良好者；研究优势为大队列、良好表型、高分辨CTA及可靠登记结局，局限为Lp(a)用质量而非摩尔单位、随访相对短、瑞典中年人群限制外推、无详细CTA斑块易损指标、按SIS分层可能有碰撞偏倚、OR可能高估风险比、人群归因分数为近似且人群特定、结局用ICD?10码无法区分心梗亚型、中介为描述性非因果。

结论部分翻译：高Lp(a)相关的冠状动脉过量风险似乎很大程度上由更大动脉粥样硬化负荷解释。在人群层面，升高Lp(a)约占冠状动脉疾病负担的5%至10%。这些发现支持在一般人群中检测Lp(a)，并提示在高Lp(a)个体中冠状动脉成像可优化风险分层并可能指导一级预防。视角：医学知识胜任力：升高Lp(a)是ASCVD遗传决定危险因素，在此大型基于人群影像研究中，高Lp(a)与更重冠状动脉斑块负荷及显著狭窄相关，但在有现存粥样硬化个体中未与增加事件风险相关，这些发现提示Lp(a)主要加速粥样硬化发展而非促进斑块破裂；常规Lp(a)检测辅以冠状动脉计算机断层扫描或冠状动脉CTA可加强风险评估和指导预防护理。转化展望：整合Lp(a)检测与冠状动脉成像可优化一级预防策略，未来研究应确定Lp(a)降低疗法是否除减少事件外也减少斑块负荷，并评估临床实践中Lp(a)筛查及成像指导预防的成本有效实施。作者：Elias Bj?rnson|G?ran Bergstr?m|Jonas Brinck|David Erlinge|Carl Johan ?stgren|Stefan S?derberg|Tomas Jernberg|Jan Borén|Emil Hagstr?m，单位：Department of Molecular and Clinical Medicine, Institute of Medicine, Sahlgrenska Academy, University of Gothenburg, Gothenburg, Sweden。