《Journal of Advanced Research》：Frailty-related plasma proteomic signatures and key biomarkers for new-onset dementia and its subtypes: A prospective cohort study
编辑推荐：
背景：衰弱是一个公认的痴呆临床风险因素，但其潜在机制仍不明确。研究人员旨在探究与衰弱相关的蛋白质组学特征和单个蛋白质是否能够预测并表征衰弱与痴呆之间的关联。方法：研究人员分析了超过52,000名基线无痴呆的UK Biobank参与者，具有2,915种蛋白质的血
背景：衰弱是一个公认的痴呆临床风险因素，但其潜在机制仍不明确。研究人员旨在探究与衰弱相关的蛋白质组学特征和单个蛋白质是否能够预测并表征衰弱与痴呆之间的关联。方法：研究人员分析了超过52,000名基线无痴呆的UK Biobank参与者，具有2,915种蛋白质的血浆图谱。评估了物理衰弱（PF）和49项衰弱指数（FI）。使用多变量线性回归和100次重复LASSO选择推导出蛋白质组学特征。通过链接医院和死亡率记录确定新发痴呆。使用多变量Cox比例风险模型、剂量-反应和中介分析评估与新发痴呆的关联。结果：在13.6年的随访期间，1,437名参与者发展为痴呆。PF和FI的蛋白质组学特征与痴呆风险独立相关（风险比[HR]高达2.80）。按特征五分位数分层显示，在绝对和相对痴呆风险上均存在明显梯度。对于全因痴呆，累积发病率从1.19%到5.27%（HR高达3.29），对于血管性痴呆，从0.16%到1.19%（HR高达4.53）。在阿尔茨海默病性痴呆中观察到类似趋势。中介分析表明，蛋白质组学特征在统计上解释了46%–53%的衰弱与痴呆风险之间的关联。关键蛋白质，包括GDF15、HPGDS、ITGAV、SPP1、CHGA和LGALS4，被确定为最大贡献者，并映射到免疫-炎症、神经免疫和细胞外基质通路。结论：衰弱相关的蛋白质组学特征和关键蛋白质可预测痴呆风险，并捕获超越临床衰弱的生物学特征。这些分子标志物可能有助于早期风险分层，并支持未来预防策略的研究。
**研究背景与问题**
痴呆是全球范围内导致残疾和死亡的主要原因之一，随着人口老龄化，其带来的医疗和公共卫生挑战日益严峻。由于有效治疗手段匮乏，识别可测量且可修饰的风险因素和生物标志物以实现早期检测和预防成为研究重点。衰弱已被广泛认为是认知衰退和痴呆风险的强独立预测因子，目前常用的两种操作框架包括物理衰弱（Physical Frailty, PF）表型和衰弱指数（Frailty Index, FI），前者反映功能衰退和生理储备下降，后者量化健康缺陷的累积负担并体现更广泛的生物衰老。然而，这两种方法均依赖临床评估，对衰弱与痴呆风险关联背后的生物学机制了解有限。近年来，高通量血浆蛋白质组学技术能够系统性地大规模分析循环蛋白质，反映炎症、代谢失调和神经免疫相互作用等复杂衰老过程。既往研究虽已发现与衰弱或痴呆风险相关的候选蛋白质标志物，但多数研究独立进行，未能整合分析，因此衰弱与新发痴呆风险之间的分子架构及循环蛋白质在这一关联中的参与程度仍不完全清楚。本研究旨在利用UK Biobank超过52,000名参与者的血浆蛋白质组数据，推导PF和FI的蛋白质组学特征，评估其与全因痴呆及亚型痴呆的前瞻性关联，并识别关键蛋白质。
**研究内容与结论**
研究人员开展了基于UK Biobank的前瞻性队列分析，纳入基线无痴呆的参与者，通过Olink邻近延伸测定法检测2,915种血浆蛋白质，分别评估PF和FI。采用多变量线性回归和100次重复LASSO选择构建蛋白质组学特征，使用Cox比例风险模型、限制立方样条（RCS）和中介分析检验关联。在13.6年随访期间，共1,437名参与者发展为痴呆。PF和FI的蛋白质组学特征均与痴呆风险独立相关，风险比（HR）高达2.80。按特征五分位数分层后，全因痴呆累积发病率从1.19%至5.27%，血管性痴呆从0.16%至1.19%，阿尔茨海默病性痴呆呈现相似趋势。中介分析显示，蛋白质组学特征在统计上解释了46%–53%的衰弱-痴呆关联。关键蛋白质如GDF15、HPGDS、ITGAV、SPP1、CHGA和LGALS4被识别为最大贡献者，富集于免疫-炎症、神经免疫和细胞外基质通路。该研究发表于《Journal of Advanced Research》。
**主要关键技术方法**
研究使用UK Biobank队列（英国22个评估中心，2006–2010年招募，年龄37–73岁），基线血浆样本通过Olink平台检测2,915种蛋白质。推导蛋白质组学特征采用两步法：首先通过多变量线性回归筛选与PF或FI显著关联的蛋白质（Bonferroni校正P<0.05/2,915），再经100次重复10折交叉验证LASSO回归选择代表性蛋白质构建加权特征。使用多变量Cox比例风险模型评估关联，限制立方样条分析剂量-反应关系，并通过中介分析量化蛋白质组学特征及单个蛋白质对衰弱-痴呆关联的统计解释比例。所有分析调整了年龄、性别、APOE ε4携带状态、体重指数、社会经济剥夺指数、教育水平、体力活动、吸烟、饮酒、饮食风险因素和痴呆家族史。
**研究结果**
**Characteristics of participants**：研究纳入52,323名参与者（54.0%女性，中位年龄58.0岁），中位随访13.6年，1,437例新发痴呆。痴呆患者年龄更大、男性比例更高、体力活动更少、BMI更高，且基线更可能处于衰弱或衰弱前期状态。痴呆发病率从非衰弱组到衰弱组逐步升高。
**Enrichment analyses for PF and FI**：多变量线性回归分别鉴定出994种（PF）和1,358种（FI）显著关联蛋白质。KEGG富集分析显示，衰弱相关蛋白质主要富集于免疫相关信号（如细胞因子-细胞因子受体相互作用、补体和凝血级联）、细胞分化与存活（如细胞黏附分子、MAPK信号通路、PI3K-Akt信号通路）、炎症（如类风湿关节炎）及血管过程（如脂质与动脉粥样硬化）。GO-BP分析表明，这些蛋白质参与白细胞迁移、趋化、细胞黏附正调控和MAPK级联激活等生物过程，提示系统性免疫-炎症激活和细胞应激反应参与衰弱的生物学基础。
**Associations of PF, FI, and related proteomic signature with incident dementia**：PF每增加1个单位、FI每增加0.1个单位，全因痴呆风险分别增加36%（HR 1.36）和48%（HR 1.48）；阿尔茨海默病性痴呆和血管性痴呆类似。进一步调整对应蛋白质组学特征后，关联仍存但减弱。蛋白质组学特征每增加1个单位，PF相关特征HR为2.80，FI相关特征HR为2.23，且在不同痴呆亚型中一致。
**Dose–response associations between frailty-related proteomic signatures and dementia risk**：限制立方样条分析显示，PF和FI的蛋白质组学特征评分与全因痴呆、阿尔茨海默病性痴呆和血管性痴呆风险均呈单调递增的剂量-反应关系，未发现明显阈值或平台期。
**Incident dementia risk stratification by frailty-related proteomic signatures**：按特征五分位数分层，最高风险组相比最低风险组，全因痴呆HR超过3.0，血管性痴呆HR超过4.5，风险梯度显著，提示其预后分层价值。
**Mediation of the frailty–dementia association by proteomic signatures and individual proteins**：中介分析显示，PF和FI的蛋白质组学特征分别统计解释了46.82%和45.69%的衰弱-痴呆关联。单个蛋白质中，HPGDS对PF关联贡献7.2%–8.3%，ITGAV贡献4.1%–7.1%，COL6A3贡献4.4%–5.7%，SPP1贡献3.4%–3.7%；对于FI，GDF15贡献15.7%–17.9%，LGALS4贡献5.2%–10.3%，CHGA贡献4.0%–8.1%。这些蛋白质涉及免疫炎症、细胞外基质重塑和神经免疫通路。
**Associations of frailty-related proteomic signatures with established neurodegeneration biomarkers**：蛋白质组学特征与血浆神经退行性生物标志物（如Aβ40、Aβ42、p-tau181、NfL、GFAP）呈弱至中度关联，PF相关特征主要与淀粉样蛋白标志物相关，FI相关特征与GFAP呈负相关，提示这些特征可能捕获与经典淀粉样蛋白或tau通路互补的生物学过程。
**Subgroup and sensitivity analyses**：按年龄、性别、APOE ε4携带状态和肥胖分层后，关联在非APOE ε4携带者和较年轻参与者中更强。敏感性分析排除早期痴呆病例、额外调整药物和补充剂、采用不同插补策略及区域性验证（英格兰训练集，苏格兰和威尔士验证集）均支持结果稳健性。
**总结讨论与结论**
讨论部分指出，本研究基于大规模人群，鉴定了PF和FI的稳健血浆蛋白质组学特征，这些特征独立于临床衰弱与痴呆风险强关联，且统计解释了近一半的衰弱-痴呆关联。关键蛋白质（如GDF15、HPGDS、LGALS4、CHGA）涉及系统性炎症、细胞外基质重塑、神经免疫激活和代谢应激等通路，可能为衰弱导致痴呆的生物学过程提供线索。风险分层显示五倍以上风险差异，提示分子标志物在早期风险识别中的潜力。但研究存在局限性，包括基于电子健康记录诊断可能漏诊或误分类、PF测量依赖自报、基线单次测量无法评估变化、队列以白人为主可能限制推广性。结论：本研究识别了代表PF和FI的两种稳健蛋白质组学特征，其与全因及亚型痴呆风险强相关，统计上解释了近一半的衰弱-痴呆关联，并包含参与炎症、细胞外基质重塑、神经免疫激活和代谢应激的关键蛋白质（如GDF15、HPGDS、SPP1、ITGAV、CHGA、IGFBP3）。这些发现表明，衰弱相关蛋白质组学特征可能捕获与认知衰退相关的生物学过程。若经验证，这些特征可作为生物标志物增强衰弱评估并改善痴呆风险分层。
