对右侧DLPFC进行持续的θ波爆发刺激可调节抑郁症患者的中枢执行网络连接性：一项随机临床试验的探索性分析

《Journal of Affective Disorders》：Continuous theta-burst stimulation over the right DLPFC modulates central executive network connectivity in depression: exploratory analysis of a randomized clinical trial

　　摘要：先前的研究表明，经颅磁刺激具有抗抑郁作用，并与功能连接性的变化有关，但其神经机制尚不明确。本项探索性试验采用了假刺激对照设计，旨在研究对右背外侧前额叶皮层进行连续θ波爆发刺激对重度抑郁症患者功能连接性的影响。70名重度抑郁症患者被随机分配接受为期两周的个性化连续θ波爆发刺激治疗或假刺激治疗。在治疗前后分别进行了静息态功能性磁共振成像检测。最终，主动治疗组中有31名患者、假刺激组中有28名患者通过图像质量评估，被纳入最终分析。为确定可能受连续θ波爆发刺激影响的函数连接性，我们采用了两种互补的分析方法：一是基于体素的度中心性分析结合种子点函数连接性分析，二是基于刺激靶点的个体函数连接性分析。此外，还研究了函数连接性变化与临床症状改善之间的关联。两组患者的抑郁评分均有所下降，其中主动治疗组的改善程度更为显著。与假刺激组相比，主动治疗组患者的楔前叶度中心性升高，且楔前叶（属于旁扣带回网络）与右下顶叶及右背外侧前额叶皮层之间的函数连接性增强。进一步的刺激靶点分析显示，治疗后刺激靶点与楔前叶及视觉区域之间的函数连接性也有所增加。我们的研究结果揭示了重度抑郁症患者右背外侧前额叶皮层接受连续θ波爆发刺激后的神经变化，尤其是涉及楔前叶及其与右下顶叶/右背外侧前额叶皮层的连接性变化，这表明中央执行网络可能存在异常。

试验注册号：chictr.org.cn；ChiCTR2300068273。

引言：重复经颅磁刺激已成为治疗多种精神和神经系统疾病的一种极具前景的方法（Lefaucheur等人，2020）。该方法通过在脑组织中产生电流来改变皮质兴奋性（Hallett，2000）。由于背外侧前额叶皮层与抑郁症的病理生理过程密切相关，因此大多数针对重度抑郁症的重复经颅磁刺激试验都将其作为干预目标（Grimm等人，2008；Koenigs和Grafman，2009）。尽管大量临床证据表明，对左背外侧前额叶皮层进行高频兴奋性刺激具有显著的抗抑郁效果（Fitzgerald和Daskalakis，2012；Kishi等人，2024），但对右背外侧前额叶皮层进行低频抑制性刺激也同样在重度抑郁症治疗中显示出良好疗效（Zhao等人，2024）。然而，经颅磁刺激作用于背外侧前额叶皮层背后的神经生物学机制仍不清楚。静息态功能性磁共振成像非常适合用于评估重复经颅磁刺激后抑郁症患者广泛功能网络的变化情况。静息态功能连接性是一种基于磁共振成像的技术，可用于分析不同脑区之间自发信号的时间相关性。在许多针对重度抑郁症患者的开放性自然研究中发现，对左背外侧前额叶皮层进行刺激后，局部脑区以及大规模脑网络的功能连接性都会发生改变。早期研究中，Shajahan等人（2002）发现，对15名重度抑郁症患者进行10天的左背外侧前额叶皮层重复经颅磁刺激后，可影响其左背外侧前额叶皮层回路及双侧边缘系统回路的皮质兴奋性和功能连接性。Liston等人（2014）指出，重复经颅磁刺激能够选择性调节17名抑郁症患者中央执行网络与默认模式网络内部及二者之间的功能连接性。Zheng等人（2020）发现，对15名重度抑郁症患者进行为期两周的重复经颅磁刺激后，部分脑区的局部脑活动及功能连接程度会发生改变。Godfrey等人（2022）在24名重度抑郁症患者中进行为期四周的重复经颅磁刺激后，发现显著性网络内的功能连接性降低，而显著性网络与后部默认模式网络之间的功能连接性则有所增加。He等人（2024）采用了一种将重复经颅磁刺激与功能性磁共振成像相结合的综合方法，分析了该技术对28名重度抑郁症患者脑网络动态的即时影响，结果表明重复经颅磁刺激能够显著调节重要脑回路的功能连接性，尤其是中央执行网络和默认模式网络。最近，Guo等人（2025）发现，借助结构磁共振成像引导的重复经颅磁刺激能够恢复33名重度抑郁症患者角回和上额回的局部功能活动，同时使默认模式网络内的异常功能连接性恢复正常。Su等人（2025）进一步发现，重复经颅磁刺激干预能够部分逆转38名重度抑郁症患者后部默认模式网络和前部显著性网络中的功能动态异常。总体而言，尽管这些研究所采用的重复经颅磁刺激参数和方案各不相同，但它们都表明，左背外侧前额叶皮层重复经颅磁刺激之所以能改善抑郁症症状，可能与大规模功能网络中与抑郁症相关的功能异常得到纠正有关，这些功能网络包括默认模式网络、中央执行网络和显著性网络。一些综述文章也从脑网络相互作用的角度阐述了重复经颅磁刺激在抑郁症治疗中的神经机制（Philip等人，2018；Downar等人，2024；Idlett-Ali等人，2023），这些观点与以往的研究结果一致。值得注意的是，目前的研究大多集中在左背外侧前额叶皮层上，而对右背外侧前额叶皮层的研究则相对较少。关于对右背外侧前额叶皮层进行刺激后抑郁症症状的静息态功能连接性变化的研究极为少见。有一项针对健康受试者的研究在重复经颅磁刺激过程中同步进行了功能性磁共振成像分析，结果显示，对右背外侧前额叶皮层进行低频重复经颅磁刺激时，能提高纹状体、丘脑以及默认模式网络相关区域的脑活动，而对左侧背外侧前额叶皮层则无此效应（Caparelli等人，2022）。另一项针对难治性抑郁症的重复经颅磁刺激与功能性磁共振成像同步研究则发现，低频右背外侧前额叶皮层重复经颅磁刺激能够迅速提高左侧前扣带回下部与腹侧注意网络中顶叶区域的功能连接性（Tan等人，2023）。目前虽有一定证据表明右背外侧前额叶皮层刺激能够调节脑功能活动及连接性，但相关研究仍然有限。尽管有许多研究探讨了重复经颅磁刺激后的功能连接性变化，但这些研究存在明显局限性，尤其是缺乏双盲随机对照试验，这就意味着观察到的效应可能部分源于非特异性的治疗影响，而非重复经颅磁刺激本身的特异性调控作用。虽然现有证据表明重复经颅磁刺激是通过皮质节点来调节功能网络的，但仅有少数研究在假刺激对照条件下证明了功能连接性的变化。我们发现，只有两项研究采用了假刺激对照的随机对照试验设计，探讨了左背外侧前额叶皮层刺激对重度抑郁症患者神经功能的影响。Kang等人（2016）发现，经过2周的重复经颅磁刺激治疗后，主动治疗组患者左背外侧前额叶皮层与左尾状核之间的连接强度下降幅度要大于假刺激组。Chen等人（2020）研究了重度抑郁症患者在接受重复经颅磁刺激治疗前后杏仁核功能连接性的变化情况，发现主动治疗组患者的左侧岛叶及中央执行网络相关脑区的功能连接性显著增强，而假刺激组则无此类变化。由此可见，左背外侧前额叶皮层重复经颅磁刺激能够影响功能连接性，不仅会影响与刺激部位相关的脑网络，还会影响其他更广泛的脑网络。不过，迄今为止尚无任何假刺激对照研究系统地探讨过右背外侧前额叶皮层重复经颅磁刺激在重度抑郁症中的神经机制。此外，θ波爆发刺激作为重复经颅磁刺激的一种变体，由于其刺激时间较短且后续效应持续时间较长，因此在临床应用中越来越受到重视（Grossheinrich等人，2009）。在重度抑郁症的相关研究中，通常是对右背外侧前额叶皮层施加连续θ波爆发刺激，而对左背外侧前额叶皮层则施加间歇性θ波爆发刺激，并采用加速的刺激方案。研究表明，加速方案在疗效上与标准方案相当，且脱失率相似，同时还能大大缩短每次治疗的持续时间（Blumberger等人，2018）。另外，还有研究指出，每天进行多次θ波爆发刺激，且每次刺激之间至少间隔15分钟，其对于皮质兴奋性的影响要优于单次刺激（Tse等人，2018；Nettekoven等人，2014）。因此，本研究采用了加速的连续θ波爆发刺激方案，旨在探讨该方案对重度抑郁症患者静息态功能连接性的调节作用。总体而言，本项基于随机、假刺激对照临床试验的探索性研究旨在探究为期两周的个性化右背外侧前额叶皮层连续θ波爆发刺激治疗对重度抑郁症患者所引发的神经生物学变化。为此，我们采用了两种互补的功能连接性分析方法：首先是基于体素的度中心性分析，再结合种子点函数连接性分析；其次是基于刺激靶点的个体功能连接性分析，以此为静息态功能性磁共振成像数据生成功能连接性图谱。我们推测，关键脑回路的功能连接性变化是重复经颅磁刺激在重度抑郁症治疗中发挥作用的核心机制。

参与者：本项目的数据与一项随机对照试验共享（ChiCTR2300068273），共有70名抑郁症患者中的63名完成了10天的干预治疗，并在治疗前后接受了静息态脑成像检查，这些患者分别属于主动治疗组（n=33）和假刺激组（n=30）。该随机对照试验的主要研究结果已有所报道（Jin等人，2026）。由于存在过度的头部运动现象（具体处理方法见下文），每组各有2名患者被排除在外，最终纳入分析的样本为……

人口统计学与临床特征：表1展示了本研究样本的人口统计学及临床基线特征。两组患者在治疗前的构成情况相似。经过治疗后，HAMD-17评分的下降百分比分别为：主动治疗组为60.1±20.8%，假刺激组为20.3±27.1%。因此，治疗后主动治疗组患者的抑郁症状改善程度明显优于假刺激组（t=6.36，p<0.001）。

连续θ波爆发刺激对度中心性的影响：重复测量方差分析结果显示，……

讨论：在本项针对右背外侧前额叶皮层进行连续θ波爆发刺激的假刺激对照研究中，主动治疗组患者的抑郁症状改善程度明显优于假刺激组。基于体素的度中心性分析显示，主动治疗组患者在接受刺激后左侧楔前叶的度中心性升高，而假刺激组则呈现下降趋势。进一步的种子点函数连接性分析则表明，与假刺激组相比，主动治疗组患者楔前叶与右下顶叶/右背外侧前额叶皮层之间的功能连接性存在差异。

结论：在本项假刺激对照研究中，我们观察到右背外侧前额叶皮层接受连续θ波爆发刺激后功能连接性发生了变化。据我们所知，此前尚无任何假刺激对照研究探讨过右背外侧前额叶皮层重复经颅磁刺激在重度抑郁症中的神经变化。因此，这些研究结果为日益丰富的关于重复经颅磁刺激干预作用的神经机制研究文献做出了贡献。观察到的楔前叶功能活动变化及其与右下顶叶/右背外侧前额叶皮层的功能连接性变化表明，以中央执行网络为核心的网络可能在该过程中起着更为重要的作用。

作者贡献说明：Yun Wang：写作——审稿与编辑、写作——初稿撰写、研究实施、资金获取、正式分析、概念构思。Jing Jin：项目管理、研究实施、数据整理。Pengfei Wang：项目管理、研究实施。Qin Qin：项目管理、研究实施。Zhimin Wang：项目管理、研究实施。Xiongying Chen：项目管理、研究实施。Yuan Feng：项目管理、研究实施。Gang Wang：写作——审稿与编辑。

试验注册号：ChiCTR：针对重度抑郁症患者社会认知功能障碍的个性化重复经颅磁刺激的疗效与神经机制研究；https://www.chictr.org.cn/showproj.html?proj=191055；ChiCTR2300068273。

资金支持：本研究得到了脑科学与类脑智能技术国家科技重大专项（项目编号2021ZD0200600）、国家自然科学基金（项目编号82101597、82171535和62272324）以及北京市属医院科研培育计划（项目编号PX2023066）的支持。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在任何可能影响本研究结果的已知财务利益或个人关系。

致谢：我们衷心感谢所有参与本研究的患者。

Yun Wang | Jing Jin | Pengfei Wang | Qin Qin | Zhimin Wang | Xiongying Chen | Yuan Feng | Gang Wang | Yuan Zhou
中国北京，首都医科大学北京安定医院，国家精神疾病临床研究中心，精神疾病智能药物研发北京重点实验室