双相情感障碍患者中锂盐治疗与心血管疾病发病之间的关联：一项基于理赔数据的纵向队列研究

《Journal of Affective Disorders》：Association of lithium treatment with incident cardiovascular disease in patients with bipolar disorder: A claims-based longitudinal cohort study

　　

摘要

背景

心血管疾病是双相情感障碍患者早死的首要原因。虽然锂盐是一线情绪稳定剂，但其长期的心血管安全性仍存在争议，关于其潜在毒性与保护作用的证据相互矛盾。本研究旨在分析在基于理赔数据的双相情感障碍患者队列中，锂盐使用与新发心血管疾病风险之间的关联。

方法

我们利用2010年至2017年的北京职工医疗理赔数据数据库，开展了一项基于理赔数据的纵向队列研究。新诊断的双相情感障碍患者被分为使用锂盐组和非锂盐组。为控制基线混杂因素，采用了逆概率加权方法。进而运用加权Cox比例风险模型，估算包括缺血性心脏病和中风在内的新发心血管疾病的危险比。

结果

本研究共纳入2945名患者，平均年龄为44.5岁，平均随访时间为3年。结果显示，使用锂盐与整体心血管疾病风险显著降低相关（危险比=0.38；95%置信区间为0.18–0.78），尤其是缺血性心脏病的风险（危险比=0.20；95%置信区间为0.06–0.67）。而中风风险则未发现显著关联（危险比=0.69；95%置信区间为0.27–1.75）。亚组分析表明，这一较低风险在年龄较大者、男性以及已有心血管风险因素的人群中更为明显。

结论

在双相情感障碍患者中，使用锂盐可降低新发心血管疾病的风险，尤其是缺血性心脏病风险。这些发现表明锂盐可能兼具精神科和躯体方面的益处，为其在高风险人群中的持续应用提供了依据。

引言

锂盐仍是治疗双相情感障碍的首选方案，其在稳定情绪及降低自杀风险方面具有明确的疗效（Post等人，2025年）。然而，尽管有这些显著的精神科益处，这类患者仍面临严重的躯体健康问题：心血管疾病是双相情感障碍患者早死的主要原因，尤其在老年人中更为突出（Palj?rvi等人，2024年）。由于锂盐往往需要长期甚至终身使用，因此明确这种核心治疗方案究竟是能减轻还是加重该疾病的主要致死因素，成为临床上的重要课题。

关于锂盐对心血管系统影响的证据目前仍然有限且不一致。基础研究和分子生物学研究表明，锂盐可能通过抗氧化和抗炎机制发挥心脏保护作用，包括调节MAPK/ERK1/2信号通路以及降低一种特殊的趋化因子CX3CL1的水平（Chen等人，2023年；Haupt等人，2020年）。动物实验也表明，锂盐可能有助于减轻缺血性损伤并改善心肌重构（Chen等人，2019年）。不过，过高的锂盐浓度则可能导致心律失常和心肌病，这凸显出区分治疗剂量与有毒剂量的重要性（Mehta和Vannozzi，2017年）。

横断面研究的结果也并不一致。有些研究显示锂盐使用与更良好的心血管状况相关，比如颈动脉内膜中层厚度降低（Tsai等人，2020年）、炎症标志物水平下降（Tsai等人，2022年）或心脏结构保持良好；而另一些研究则指出，锂盐使用者，尤其是女性，更容易出现各种躯体合并症（Almeida等人，2024年）。由于这些研究均为横断面设计，难以进行因果推断，且存在较大差异。例如，基于“全球双相情感障碍老龄化与老年病学研究”项目数据的分析也发现，锂盐使用与心血管疾病发生率较低相关（Forlenza等人，2025年、2022年）。但这些结果来自横断面数据，所观察到的关联可能源于处方偏好——心血管合并症较少的患者更有可能被给予锂盐治疗。因此，这些结果无法确定锂盐本身是否会影响心血管风险。

纵向队列研究的结果同样存在差异。虽然一些基于人群的研究表明，锂盐使用者的心肌梗死或脑血管事件风险较低，但大多数研究纳入的样本并非单纯的双相情感障碍患者，且尚未明确剂量与反应之间的关系（Ponzer等人，2023年；Prosser和Fieve，2016年）。总体而言，临床前和临床研究的结果都无法给出明确结论。锂盐在治疗剂量下可能具有心脏保护作用，但在有毒剂量下则可能带来风险，但目前针对双相情感障碍患者的可靠纵向研究仍十分缺乏。因此，明确锂盐的长期心血管安全性对于指导这一高风险人群的临床治疗至关重要。本研究利用北京的大型行政理赔数据库，探讨了双相情感障碍患者中锂盐使用与新发心血管疾病之间的关联。

章节节选

研究设计与研究对象

这项基于理赔数据的纵向队列研究使用了北京职工医疗理赔数据数据库。该数据库涵盖了2008年至2017年间参加北京市城镇职工基本医疗保险的参保人员的门诊及住院医疗和药品销售记录，包括在职职工和退休人员。此前已有许多流行病学研究也采用过这一数据库。

研究结果

从最初的北京市城镇职工基本医疗保险数据库中，共筛选出3496名被诊断为双相情感障碍的患者。在排除了洗脱期内有过诊断史的462名患者以及入院前就有心血管疾病史的89名患者后，最终有2945名新发双相情感障碍患者被纳入研究（见补充图S1）。其中1129名患者开始使用锂盐治疗，1816名未使用。该研究群体的平均年龄为44.5岁（标准差：14.2岁），其中56.7%为女性。

讨论

在这项针对近3000名双相情感障碍患者的基于理赔数据的纵向研究中，经过平均3年的随访，发现使用锂盐与新发心血管疾病风险显著降低相关。在通过逆概率加权方法对基线差异进行了严格调整后，使用锂盐治疗的患者发生整体心血管疾病的风险比未使用锂盐的患者低60%。这种保护作用在缺血性心脏病方面尤为明显，而锂盐与中风风险之间则未发现具有统计学意义的关联。

CRediT作者贡献说明

徐妮：写作——审阅与编辑，写作——初稿撰写，项目管理，研究实施，正式分析，概念构建。于欢：写作——审阅与编辑，写作——初稿撰写，项目管理，方法学，研究实施，正式分析，数据整理，概念构建。邓雨桐：写作——审阅与编辑，项目管理，研究实施，正式分析。杨若彤：写作——审阅与编辑，项目管理，研究实施。郑柳燕：

关于写作过程中生成式人工智能及人工智能辅助技术的声明

在撰写本手稿时，我们使用了Gemini工具来提升文本的可读性和语言表达的清晰度。所有作者均已审核内容，并对本文的内容负全责。

资金支持情况

无。

利益冲突声明

作者声明存在以下可能被视为利益冲突的财务利益或个人关系：郑昌在本次研究之外，曾从武田制药获得演讲费。其余作者均声明不存在任何可能影响本研究结果的已知财务利益或个人关系。

致谢

无。

Ni Xu|Huan Yu|Yutong Deng|Ruotong Yang|Liuyan Zheng|Kun Wang|Huairong Wang|Jingxian Wu|Shuting Xie|Yalin Chen|Teng Li|Zheng Chang|Xiaozhen Lv|Yonghua Hu|Yiqun Wu|Xin Yu

中国北京，北京大学第六医院