口服艾司氯胺酮后血清脑源性神经营养因子（BDNF）在治疗抵抗性抑郁中的变化：一项随机安慰剂对照试验的结果

《Journal of Affective Disorders》：Serum brain-derived neurotrophic factor following oral esketamine in treatment-resistant depression: Results from a randomized placebo-controlled trial

　　

摘要背景：氯胺酮及其对映体艾司氯胺酮对30–35%的治疗抵抗性抑郁（TRD）患者有效。治疗后血清脑源性神经营养因子（BDNF）升高已被提出作为抗抑郁反应的潜在生物标志物。这基于评估单次静脉注射氯胺酮的研究。不同治疗方案下的BDNF表达仍不清楚。方法：本研究调查了每日低剂量口服（PO）艾司氯胺酮对TRD患者血清BDNF水平的影响。生物材料来自一项随机安慰剂对照试验，该试验研究了为期六周的口服艾司氯胺酮治疗（90?mg/天，分三次30?mg摄入），结果发现两组在主要结局（汉密尔顿抑郁评定量表）上无差异。研究人员在54名患者的基线、治疗结束和四周洗脱期后评估了抑郁严重程度和血清BDNF水平。采用重复测量方差分析（ANOVA）检验治疗对抑郁严重程度和BDNF的影响。Pearson相关分析评估了抑郁严重程度变化、氯胺酮代谢物与BDNF之间的关联。结果：治疗期间或洗脱期，艾司氯胺酮组和安慰剂组的BDNF水平变化无显著差异。无论治疗条件如何，均发现BDNF升高（F(1,50)=4.606，p=0.037）。在艾司氯胺酮组中，BDNF变化与抑郁严重程度变化或代谢物水平均无相关性。结论：与安慰剂相比，重复低剂量口服艾司氯胺酮未增加血清BDNF。虽然这与该治疗方案有限的临床疗效一致，但尚不确定这是否反映了未达到触发突触可塑性的药理学阈值。

**论文解读：口服艾司氯胺酮对治疗抵抗性抑郁患者血清BDNF的影响：一项随机安慰剂对照试验**

**研究背景与问题**

重性抑郁障碍（MDD）是一种常见心境障碍，全球终身患病率约20%，占全球疾病负担的4%以上。尽管存在基于证据的抗抑郁药，一线药物干预的缓解率仅25–30%，且后续治疗步骤中缓解率进一步下降，导致治疗抵抗性抑郁（TRD）。TRD通常定义为对至少两种足量足疗程的单一抗抑郁药治疗无临床反应，影响约30%的MDD患者，凸显了对新型有效疗法的需求。

艾司氯胺酮是治疗TRD的获批药物，静脉注射（IV）消旋氯胺酮和鼻内（IN）艾司氯胺酮能使约30–35%的患者达到缓解，但个体预后差异大，且IV和IN给药需大量时间和医疗资源。口服（PO）艾司氯胺酮被提出作为更安全、更具可扩展性的给药途径，但其生物利用度较低且可变，需要进一步研究确定合适剂量方案及相关的生理效应。血检生物标志物可能为抗抑郁治疗的潜在神经生物学效应提供补充见解。在MDD和TRD中，可检测到外周脑源性神经营养因子（BDNF）水平显著低于健康对照。BDNF是一种促进突触可塑性的神经营养因子，其水平降低可能参与情绪调节脑区（如前额叶皮质和海马）的萎缩。氯胺酮及其对映体是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，增加谷氨酸能神经传递，进而激活AMPA受体，促使BDNF释放，刺激原肌球蛋白受体激酶B（TrkB）调控突触可塑性相关通路。近期荟萃分析显示，外周BDNF升高是（艾司）氯胺酮治疗后唯一显著变化的生物标志物，且仅在应答者中升高。但证据完全基于急性IV亚麻醉剂量消旋氯胺酮的研究。因此，本研究旨在评估不同给药途径和治疗方案（即重复低剂量口服艾司氯胺酮）对外周BDNF的影响，并探索与代谢物的关联。该研究发表在《Journal of Affective Disorders》。

**关键技术与方法**

本研究数据来自一项多中心、双盲、随机安慰剂对照试验（RCT），于2017年2月至2021年2月在荷兰三个机构（格罗宁根大学医学中心精神科、海牙Parnassia精神研究所、奈梅亨Pro Persona抑郁专长中心）进行。主要技术方法包括：1）采用重复测量方差分析（ANOVA）评估治疗条件和时间对抑郁严重程度（汉密尔顿抑郁评定量表17项，HDRS₁₇）和血清BDNF水平的影响；2）使用Pearson相关分析评估BDNF变化与HDRS₁₇变化及氯胺酮代谢物（氯胺酮、去甲氯胺酮、羟基去甲氯胺酮、脱羟基去甲氯胺酮）水平之间的关联；3）血清BDNF采用Quantikine酶联免疫吸附试验（ELISA）试剂盒定量，氯胺酮代谢物采用串联质谱液相色谱法检测。样本队列来源：从原RCT中筛选得到54例患者（各27例）纳入分析，其中43例同时提供基线和治疗结束血清样本。

**研究结果**

**3.1 样本特征**：54例患者中，男性30例（55.6%），年龄22–73岁，当前抑郁发作中位持续时间46个月。基线HDRS₁₇评分16–30，表明中度至重度抑郁。两组在人口学和临床特征上均衡。

**3.2 抗抑郁疗效**：重复测量ANOVA显示，治疗期间时间与治疗条件对HDRS₁₇评分无显著交互作用（F(1,52)=0.514，p=0.477）。时间主效应显著（F(1,52)=5.287，p=0.026），表明无论治疗条件，抑郁严重程度均从基线（M=23.07，SD=3.60）至随访（M=21.35，SD=6.12）显著下降。但艾司氯胺酮组与安慰剂组在部分反应、反应和缓解率上无显著差异，提示口服艾司氯胺酮未显示出优于安慰剂的抗抑郁疗效。

**3.3 血清BDNF水平**：治疗期间，重复测量ANOVA显示时间与治疗条件对BDNF水平无显著交互作用（F(1,50)=0.915，p=0.343）。时间主效应显著（F(1,50)=4.606，p=0.037），表明BDNF（pg/ml）从基线（M=37,948.5，SD=17,844.7）至随访（M=43,409.2，SD=16,632.4）整体升高，但两组间无差异。洗脱期，时间与治疗条件存在显著交互作用（F(1,41)=4.331，p=0.044），但事后检验未发现显著的时间效应；艾司氯胺酮组BDNF水平从随访（M=46,490）降至洗脱期（M=40,007），安慰剂组则继续升高（从39,561.4升至43,500.31），方向相反但不显著。

**3.4 BDNF变化与抑郁严重程度的相关性**：Pearson相关分析显示，无论基线至随访（ρ=0.116，p=0.413）还是随访至洗脱期（ρ=0.142，p=0.363），血清BDNF变化与HDRS₁₇总分变化均无相关性。按治疗条件分层后，艾司氯胺酮组和安慰剂组内亦无显著相关性。

**3.5 BDNF变化与氯胺酮代谢物水平的相关性**：Spearman's rho检验显示，治疗第6周BDNF水平与第1周和第6周的氯胺酮、去甲氯胺酮、脱羟基去甲氯胺酮水平均无显著关联；Pearson相关分析显示与羟基去甲氯胺酮水平也无相关。提示循环中的艾司氯胺酮及其代谢物与外周BDNF水平无相关。

**讨论与结论**

本研究结果表明，与安慰剂相比，每日低剂量口服艾司氯胺酮未增加血清BDNF水平，这与该治疗方案缺乏临床疗效一致。然而，无论治疗条件，均观察到显著的BDNF整体升高，可能归因于长期抗抑郁药共用药（如SSRI、SNRI）的持续效应或安慰剂效应。洗脱期BDNF变化方向相反但不显著，提示停药后艾司氯胺酮组BDNF可能下降，但证据不足。BDNF升高与抑郁改善缺乏相关性，与既往荟萃分析结果相悖，可能受限于样本中应答者极少（仅3例部分反应，无完全反应或缓解）以及TRD患者的高度复杂性，BDNF升高本身不足以产生持久临床改善。研究优势包括双盲、安慰剂对照设计和洗脱期纳入；局限包括外周BDNF反映中枢过程的困难、样本量较小、未考虑Val66Met基因多态性以及低剂量口服方案可能未能达到触发突触可塑性的药理学阈值。

**结论**：重复低剂量口服艾司氯胺酮未使血清BDNF水平相对于安慰剂升高。虽然这与该治疗方案有限的临床疗效一致（Smith-Apeldoorn et al., 2024），但仍不确定这是否反映了未达到触发突触可塑性的药理学阈值。抗抑郁药共用药和一般的BDNF混杂因素可能使外周BDNF水平独立于治疗条件而升高，这一发现在设计未来研究时需考虑。