《Journal of Colloid and Interface Science》：Steric hindrance engineering on Iridium(III) photosensitizers: unlocking aggregation-induced emission for enhanced photodynamic therapy
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摘要由于可调控的结构和丰富的光物理性质，Ir(III)配合物作为荧光成像引导的光动力疗法中的光敏剂受到了广泛关注。然而，要在生物微环境中开发出既具有强发光能力又具备高活性氧生成能力的Ir(III)基光敏剂仍然面临挑战。在此，我们提出了一种合理的分子设计策略，通过空间位阻工程同时提
摘要
由于可调控的结构和丰富的光物理性质，Ir(III)配合物作为荧光成像引导的光动力疗法中的光敏剂受到了广泛关注。然而，要在生物微环境中开发出既具有强发光能力又具备高活性氧生成能力的Ir(III)基光敏剂仍然面临挑战。在此，我们提出了一种合理的分子设计策略，通过空间位阻工程同时提升Ir(III)基光敏剂的光致发光和活性氧生成能力。引入大体积芳香族基团可通过限制分子运动，有效激活聚集态下的聚集诱导发光现象。参考用的Ir(III)配合物Ir-HP是由1,10-菲咯啉和苯基吡啶分别作为辅助配体及环金属化配体制备而成的。为系统调节空间位阻和电子给予能力，我们在辅助配体中加入了吡咯、吲哚和咔唑结构，从而有效调整了所得配合物的固态堆积方式及激发态行为。其中，经过咔唑功能化的Ir-CP表现出显著的聚集诱导发光特性以及红移的发射光谱。此外，较大的自旋轨道耦合使得Ir-CP具有更强的活性氧生成能力，这对其在荧光成像引导的光动力疗法中的应用极为有利。水溶性的Ir-CP纳米粒子对癌细胞具有出色的光毒性，并能在体内有效抑制肿瘤生长。另外，这些纳米粒子还能通过光动力疗法使狂犬病毒失活，显示出其在多种生物医学应用中的潜力。
引言
准确诊断以及开发无创且有效的治疗策略，对于应对肿瘤和病原体感染对人类健康构成的重大威胁至关重要[1]、[2]。光疗作为一种极具前景的治疗方法，为消灭肿瘤细胞和病原微生物提供了高效且安全的方式[3]、[4]、[5]、[6]。在各种光疗策略中，光控光动力疗法因其能够利用光敏剂吸收光能产生具有细胞毒性的活性氧，进而杀死癌细胞并灭活病原体，而成为光疗中的典型代表[7]、[8]、[9]、[10]。光动力疗法中的活性氧生成主要通过电子转移（I型）和能量转移（II型）机制实现。原则上，光敏剂会通过单线态激发态到三线态的系间窜越过程到达最低三线态T1，进而通过电子转移机制产生羟基自由基和超氧阴离子等自由基，或通过与周围氧气或底物的能量转移产生单线态氧1O2[11]、[12]、[13]。因此，高效的系间窜越对提升活性氧生成量及治疗效果起着关键作用[14]、[15]、[16]。先前的研究表明，通过引入重原子或构建强给体-受体分子结构，降低最低单线态激发态与三线态之间的能量差，结构多样的荧光光敏剂便可实现高效的系间窜越[17]、[18]、[19]、[20]。
除了荧光光敏剂之外，包括Ir(III)、Os(II)、Ru(II)和Pt(II)在内的过渡金属配合物也因具有丰富的激发态特性、优异的光稳定性以及较高的系间窜越速率而被用作光动力疗法的光敏剂，而这些特性都与中心重原子效应密切相关[21]、[22]、[23]。其中，Ir(III)配合物因其结构易于修改、生物相容性良好以及出色的活性氧生成能力，而成为尤为有潜力的候选材料[24]、[25]、[26]、[27]。有趣的是，具有[Ir(C^N)2(N^N)]+结构的阳离子型Ir(III)配合物也因制备和纯化过程简便以及固有的阳离子性质，在光动力疗法中受到了广泛关注[28]。这种阳离子特性不仅能提高水溶性，还能无需额外修饰即可选择性标记癌细胞中的线粒体[29]。因此，可在光照条件下实现针对细胞器的荧光引导光动力疗法。然而，尽管具有这些优势，许多光敏剂仍存在因聚集而导致的荧光减弱以及活性氧生成效率下降的问题，这限制了它们的临床应用[30]、[31]、[32]。具有聚集诱导发光特性的材料的出现为解决这些问题提供了希望，因为这类材料在聚集状态下不仅具有强发光性能，其聚集过程中还能产生更多的活性氧[33]、[34]。不过，与传统的荧光光敏剂相比，具有聚集诱导发光特性的Ir(III)基光敏剂的设计仍处于起步阶段。因此，开发可行的策略来设计此类光敏剂，并阐明其结构与光动力疗法性能之间的关系，对于未来推动分子设计的发展具有重要意义。
本研究报道了用于开发具有聚集诱导发光特性的Ir(III)基光敏剂的精确配体设计方法。我们通过对典型的阳离子型Ir(III)配合物[Ir(ppy)2(phen)]PF6（Ir-HP）逐步增强空间位阻和电子给予能力，从而调控其固态堆积方式及激发态性质（见图1）。在相同条件下，含有吡咯功能化配体的[Ir(ppy)2(phen)]PF6和[Ir(ppy)2(dipyrrolyl-phen)]PF6（Ir-PP）在聚集状态下会出现荧光淬灭现象，且活性氧生成能力较弱。相反，通过在配合物[Ir(ppy)2(diindolyl-phen)]PF6（Ir-IP）和[Ir(ppy)2(dicarbazolyl-phen)]PF6（Ir-CP）中引入大体积的空间位阻基团，可有效抑制荧光淬灭现象。值得注意的是，Ir-IP和Ir-CP不仅具有更强的活性氧生成能力，其发射光谱也出现红移，这些特性都有助于荧光引导的光动力疗法应用。由于具有良好的生物相容性，Ir-CP纳米粒子在体外和体内癌症光热诊疗中均展现出优异的效果。此外，Ir-CP纳米粒子还能通过光动力疗法在体外使狂犬病毒失活。
章节要点
材料与表征技术
所有化学试剂均从Energy Chemical Co., Ltd.购买，无需进一步纯化即可使用。2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基聚乙二醇-2000]则从重庆宇斯制药科技有限公司购得。胎牛血清则来自Biosharp?。DMEM培养基、青霉素和链霉素则由Gibco提供。碘化丙啶和荧光素二乙酸酯的来源则未明确记载。
光物理性质与理论计算
为了开发具有聚集诱导发光特性的Ir(III)基光敏剂，我们设计并合成了四种含有不同空间位阻单元的1,10-菲咯啉基配合物，通过精准调控其分子构象来提升光物理性质。这一分子设计策略旨在使所得配合物具有较大的斯托克斯位移、高效的系间窜越能力以及更好的光稳定性。吡咯、吲哚和咔唑基团被引入1,10-菲咯啉（L1）的4位和7位上。
结论
总之，本研究提出了一种合理的空间位阻工程策略，可同时提升Ir(III)基光敏剂的光致发光能力和活性氧生成能力。通过精细调控辅助配体的空间位阻和电子给予能力，我们成功优化了所得配合物的光物理特性及光动力疗法性能。其中，经过咔唑功能化处理且具有更强空间位阻的PS Ir-CP，能有效降低
CRediT作者贡献说明
童佳琳：撰写——审稿与编辑，数据整理。黄静波：数据整理。黄珊珊：数据整理。耿雪莲：数据整理。单国刚：撰写——初稿撰写，资金申请，数据整理。秦超：数据整理。白玉洁：软件相关工作。李媛媛：数据整理。唐本忠：方法学研究。
利益冲突声明
作者声明不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益关系或个人关系。
致谢
本研究得到了中国国家自然科学基金（编号：22175033）以及吉林省自然科学基金（编号：20230101046JC）的资助。
Jialin Tong|Jingbo Huang|Shanshan Huang|Xuelian Geng|Guogang Shan|Chao Qin|Yujie Bai|Yuanyuan Li|Ben Zhong Tang
