D+R-肾移植后供体抗巨细胞病毒IgG滴度与巨细胞病毒感染风险：TransplantLines生物库及队列研究结果

《Journal of Clinical Virology》：Donor Anti-Cytomegalovirus IgG Titer and Risk of Cytomegalovirus Infection After D+R- Kidney Transplantation, Results From The TransplantLines Biobank and Cohort Study

　　

摘要

肾移植后的巨细胞病毒（CMV）感染会导致患者及移植物的预后变差。在供体CMV血清阳性而受者CMV血清阴性的肾移植受者中，近一半会出现CMV感染。我们推测，CMV血清阳性供体的抗CMV免疫球蛋白G（IgG）滴度可能是D+R-型肾移植中CMV感染的危险因素，因为较高的滴度可能反映出供体之前更严重的CMV病毒血症或细胞介导的CMV控制能力较弱。

抗CMV IgG滴度是通过酶联免疫分析法测定的。CMV DNA血症定义为CMV聚合酶链反应呈阳性，而血清转化则指原本血清阴性的受者检测出抗CMV IgG阳性。我们采用Cox回归分析来评估CMV感染的风险。

在TransplantLines研究中，共有111名接受活体供体的D+R-型肾移植受者在移植后6个月被纳入研究。这些受者的平均年龄为49.6±15.0岁，其中32人为女性（29%）。总体而言，有31人（28%）出现CMV DNA血症，35人（32%）发生血清转化。那些供体的抗CMV IgG滴度超过250 AU/mL的受者（共19人，占17%），其出现CMV DNA血症的风险显著更高（风险比=2.49，95%置信区间为1.15-5.42，p=0.02），血清转化的风险也更高（风险比=3.07，95%置信区间为1.49-6.32，p=0.002）。

供体较高的抗CMV IgG滴度与CMV血清阴性肾移植受者发生CMV感染的风险增加相关。这些研究结果支持了这样一种观点：较高的抗CMV IgG滴度意味着更高的CMV组织负荷、更差的细胞介导的CMV防御反应，或者两者兼有。供体的抗CMV IgG滴度或许可以作为制定个性化CMV预防和监测策略的参考指标。

引言

巨细胞病毒（CMV）感染会通过直接和间接方式影响移植物及受者，从而影响肾移植后的临床预后[1]、[2]、[3]。直接影响包括组织侵袭性疾病[1]，而间接影响则是由于CMV对受者免疫系统的干扰所致[1]。肾移植后的CMV病毒血症是急性排斥反应和移植物丢失的独立危险因素[4]、[5]、[6]，且感染期间较高的病毒载量会加速肾功能下降[7]。

当供体CMV血清阳性而受者CMV血清阴性（D+R-）时，CMV感染的风险最高[8]。在荷兰，几乎有一半的人口CMV血清阳性，全球范围内这一比例更是超过50%[9]、[10]，因此供体中的CMV血清阳性率相当高。在美国，约有20%的肾移植属于D+R-类型[11]。在这类高风险人群中，大约30%到40%的受者在停止抗CMV预防治疗后会出现晚期CMV感染[12]、[13]。在权衡CMV感染带来的危害与抗CMV预防治疗的毒性及成本时，了解CMV从血清阳性供体传播给血清阴性受者的风险因素至关重要。

在D+R-型肾移植中，供体的抗CMV抗体滴度可能是CMV传播的一个潜在风险因素。有研究认为，较高的抗体滴度意味着CMV更容易重新激活[14]。一项针对58名肾移植受者的队列研究显示，CMV病毒血症的严重程度和频率与抗CMV抗体滴度的升高相关，而且病毒血症的严重程度还会进一步推动抗体滴度的上升[14]。此外，还有研究推测，细胞介导的CMV调控功能丧失会导致抗CMV免疫球蛋白G（IgG）水平升高[15]。实际上，在年龄较大（≥65岁）的个体中，CMV抗体滴度与CD4⁺ T细胞的分化程度相关[16]。在平均年龄为59岁的健康人群中，也观察到了抗CMV IgG滴度与高度分化的T细胞数量之间存在正相关关系[17]。另外，有研究指出，异体造血干细胞移植后，受者较高的抗CMV IgG滴度与CMV重新激活的风险增加相关[18]。综合来看，抗CMV抗体滴度的升高可能预示着更严重的CMV扩散或潜伏病毒库的更活跃的亚临床状态。

通过这项研究，我们旨在确定供体较高的抗CMV抗体滴度是否确实属于CMV血清阴性肾移植受者发生CMV传播的风险因素。其次，我们还希望利用生物样本库中的数据，估算D+R-型肾移植中未被发现的CMV血清转化病例数量。

章节节选

研究设计

本研究使用了TransplantLines生物样本库及队列研究的数据和样本（ClinicalTrials.gov编号：NCT03272841）。这是一项正在进行的前瞻性研究，旨在深入了解实体器官移植受者及供者出现疾病相关及衰老相关后果和健康问题的原因。从2015年6月开始，荷兰格罗宁根大学医学中心的所有成年实体器官移植患者及供者都被纳入研究范围

参与者特征

共有1165名肾移植受者在移植后6个月接受了研究评估，其中677人（58%）的供体为活体肾脏。在排除了322名移植时已感染CMV的受者、222名供体为CMV血清阴性的受者、16名曾接受过其他实体器官移植的受者、3名在研究评估前6个月内曾感染CMV的受者以及3名供体抗CMV IgG滴度数据缺失的受者后，共有111名受者符合分析条件。参与者筛选流程图见

讨论

我们的研究结果表明，供体抗CMV IgG滴度较高的CMV血清阴性肾移植受者，其在移植后出现晚期CMV感染的风险更高。无论是CMV DNA血症、血清转化还是CMV相关疾病，这类受者的风险都更为突出。在那些供体抗CMV IgG滴度超过250 AU/mL的受者群体中，近三分之二的人在停止抗CMV预防治疗后的第一年内出现了血清转化，约40%的人出现了CMV相关疾病，而那些接受供体抗CMV IgG滴度较低的供体肾脏的受者则情况有所不同

TransplantLines研究团队成员

Coby Annema、Stefan P. Berger、Hans Blokzijl、Frank A.J.A. Bodewes、Marieke T. de Boer、Kevin Damman、Martin H. de Borst、Arjan Diepstra、Gerard Dijkstra、Caecilia S.E. Doorenbos、Rianne M. Douwes、Michele F. Eisenga、Michiel E. Erasmus、C. Tji Gan、Antonio W. Gomes Neto、Eelko Hak、Bouke G. Hepkema、Frank Klont、Tim J. Knobbe、Daan Kremer、Henri G.D. Leuvenink、Willem S. Lexmond、Vincent E. de Meijer、Hubert G.M. Niesters、Gertrude J. Nieuwenhuijs-Moeke、L. Joost van Pelt、Robert A. Pol、Anna

未标注引用文献

[11]

资金支持

TransplantLines生物样本库及队列研究得到了Astellas BV（项目编号：TransplantLines生物样本库及队列研究）、Chiesi Pharmaceuticals BV（项目编号：PA-SP/PRJ-2020-9136）以及荷兰DSM动物营养与健康公司通过NWO/TTW合作伙伴计划提供的资金支持（项目编号：14939）。该研究还获得了荷兰经济事务与气候政策部的资助，这些资金来自该国的生命科学顶级行业补贴计划

CRediT作者贡献说明

TransplantLines研究团队成员：负责资源筹集与资金获取工作。Stephan J.L. Bakker：负责文章撰写——审阅与编辑、研究指导、方法设计、实验实施以及概念构思。Coretta van Leer-Buter：负责文章撰写——审阅与编辑、实验研究、定量分析。Michiel G.H. Betjes：负责文章撰写——审阅与编辑、实验研究。Jan-Stephan F. Sanders：负责文章撰写——审阅与编辑、研究指导、实验研究。Isabelle J.C. Dielwart：负责文章撰写——审阅与编辑、方法设计、实验研究。Jip Jonker：负责文章撰写工作

利益冲突声明

作者声明，他们不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益或个人关系。

Jip Jonker|Isabelle J.C. Dielwart|Jan-Stephan F. Sanders|Michiel G.H. Betjes|Coretta van Leer-Buter|Stephan J.L. Bakker

荷兰格罗宁根大学格罗宁根大学医学中心内科肾脏病科