综述：特应性皮炎的新一代疗法：从靶向通路到纳米技术递送系统的转化研究进展

《Journal of Drug Delivery Science and Technology》：Next-Generation Therapies for Atopic Dermatitis: Translational Insights from Targeted Pathways to Nanotechnology-Based Delivery

　　摘要：特应性皮炎是一种慢性、复发性炎症性皮肤病，其发病是遗传、环境及免疫因素复杂相互作用的结果。近期研究阐明了该疾病的分子机制，强调了表皮屏障功能障碍和2型免疫激活的作用。与此同时，生物制剂、小分子药物以及新型递送系统的应用为特应性皮炎的治疗带来了新进展，开启了该疾病管理的新时代。尽管取得了这些成就，但在临床应用和转化研究方面仍存在诸多不足，尤其是在对现有治疗无反应的患者以及具有混合免疫表型的患者中。基于纳米技术的系统，如含有他克莫司的聚合物纳米颗粒和DPK-060脂质载体，被视为能够提升药物稳定性、实现局部靶向作用并提高安全性的有效策略。此外，OX40/OX40L、IL-33、IL-22和IL-1α等新的免疫靶点也正在被研究，这为更精准、更持久的疾病控制提供了可能。本文综述了相关机制研究以及dupilumab、tralokinumab、lebrikizumab、nemolizumab和JAK抑制剂等已获批药物的临床数据，同时深入分析了纳米载体在提升治疗效果和减少全身暴露方面的作用。通过整合免疫学、药物治疗学及递送技术方面的进展，本文指出了现有治疗方法的优缺点，并探讨了新兴技术如何助力实现更为精准、以患者为中心的特应性皮炎治疗方案。

引言：特应性皮炎，又称特应性湿疹，是一种慢性炎症性皮肤病，其特征为瘙痒性皮损、红斑、脱屑、皮肤干燥以及皮肤增厚。临床表现为四肢屈侧部位，如颈部、手腕和脚踝处出现症状[1]。症状通常在夜间加重，进而导致严重的睡眠障碍[2]。该病常与其他特应性疾病如哮喘和过敏性鼻炎伴发，还可能在患者体内引发系统性反应[3]。除了临床影响外，特应性皮炎还会显著降低患者及其家庭的生活质量，增加患其他并发症的风险，包括心理健康问题及其他皮肤病[4]。

特应性皮炎在全球范围内极为普遍，全球约有15%-20%的儿童和5%-10%的成人患有此病[5, 6]。其在发达国家，尤其是欧洲的发病率高于非洲和美洲等发展中国家，且城市地区的患病率更高[7]。这种地域差异表明遗传因素与环境因素之间存在复杂的相互作用[8]。该病的病因十分复杂，涉及遗传易感性、免疫功能紊乱、表皮屏障功能障碍以及环境诱因等多方面的相互作用。

皮肤屏障的完整性依赖于角质层的正常结构，角质层由角质细胞、细胞间脂质以及丝聚蛋白（FLG）等结构蛋白构成。这些成分的异常，尤其是FLG基因的突变或表达下降，会破坏细胞的紧密结构、影响皮肤pH值以及皮肤中的脂质组成，包括神经酰胺、胆固醇和脂肪酸[9]。这样一来，经皮水分流失会增加，皮肤干燥状况会更加严重，同时过敏原、刺激物和微生物也更容易侵入皮肤，为炎症的发生和持续发展创造有利条件[10]。

表皮屏障的破坏还会促使上皮警报素释放，例如胸腺基质淋巴生成素（TSLP），它是特应性皮炎中免疫激活的重要早期信号[11]。TSLP可激活包括朗格汉斯细胞在内的抗原呈递细胞，促使辅助性T淋巴细胞向Th2型分化。这种2型免疫反应的特点是会大量产生IL-4、IL-13和IL-31等细胞因子，而这些细胞因子在疾病发病机制中起着关键作用[12]。IL-4和IL-13不仅会引发炎症，还会导致IgE生成增加、屏障蛋白合成减少以及表皮修复功能受损，而IL-31则与瘙痒感密切相关。这些细胞因子还会激活JAK-STAT信号通路等细胞内信号途径，促进促炎基因的转录，从而使炎症循环持续下去[13]。

除了以Th2反应为主之外，慢性特应性皮炎还涉及其他免疫途径，包括Th1型、Th17型和Th22型介导的反应。这些免疫途径会加剧持续性炎症、皮肤增厚、苔藓样变，并提高患者继发感染的几率。与此同时，抗菌肽如阴离子抗菌肽和β-防御素的含量下降，也会为金黄色葡萄球菌的定植创造条件，而这种细菌往往是导致皮损加重的常见病原体[15]。因此，特应性皮炎可以被看作是一种由自我延续的循环所维持的疾病——屏障功能缺陷会引发免疫激活，而由此产生的炎症又会进一步加重皮肤功能紊乱。对这些分子和免疫学机制的了解为开发旨在修复屏障功能并选择性控制炎症的靶向疗法提供了依据。

在特应性皮炎的治疗中，传统方法仍然是临床治疗的基石，尤其适用于轻度至中度患者，也可作为重度患者的辅助治疗手段[16]。药物治疗的主要目标是修复皮肤屏障、减轻炎症并控制瘙痒，不仅要缓解急性症状，还要实现疾病的长期控制[17]。治疗方案的选择应根据特应性皮炎的严重程度、患者年龄、皮损范围以及受累部位来个体化制定[18]。在这方面，外用皮质类固醇由于其高效性、易获取性以及多种剂型可供选择，依然是第一线抗炎治疗药物[16, 19]。不过，其使用强度需根据疾病严重程度、受累部位、患者年龄和治疗时长谨慎确定，因为长期或不当使用可能会导致局部不良反应，如皮肤萎缩、条纹状病变、毛细血管扩张以及色素改变，同时还可能产生全身性副作用[20]。

作为非甾体类替代药物，外用钙调神经磷酸酶抑制剂，如他克莫司和吡美莫司，对于皮肤敏感区域或需要维持治疗的病例尤为有用[21]。这类药物可以抑制T淋巴细胞的活化，减少促炎细胞因子的产生，且不会导致皮肤萎缩，不过在用药部位可能会出现短暂的灼烧感或刺痛感[22]。此外，润肤剂和有助于增强皮肤屏障功能的措施在疾病的各个阶段都发挥着重要作用，它们能够恢复皮肤水分、减少经皮水分流失，并有助于预防病情发作。尽管这些传统疗法具有重要的临床价值，但其在长期疗效、耐受性、防止疾病复发以及患者依从性等方面仍存在局限，这就凸显出开发新的治疗策略的必要性[23]。

鉴于目前的治疗现状，迫切需要能够兼具有效性、安全性以及精准递送功能的创新疗法来用于特应性皮炎的治疗。生物制剂、小分子药物以及Janus激酶（JAK）抑制剂通过选择性调节与特应性皮炎发病机制相关的关键细胞因子，已成为中度至重度病例的理想治疗选择[16]。然而，尽管这些疗法效果显著，但往往存在副作用多、成本高以及给药困难等问题，尤其是在长期使用时。与此同时，纳米技术的进步为将治疗药物更精准地递送到发炎部位开辟了新途径，不仅提高了药物的生物利用度，还减少了全身暴露量和毒性[24]。

本文旨在全面概述特应性皮炎的分子和免疫学机制，重点介绍当前及新兴的药物治疗靶点。同时，我们还将探讨基于纳米粒子的新型治疗策略，并分析其在改善患者预后方面的潜力。最后，通过對已获批疗法的市场和监管情况进行分析，我们总结了当前全球特应性皮炎治疗的整体态势，并对正在进行的临床试验以及未来该疾病治疗的发展方向提出了有价值的见解。

章节摘录：

分子靶向疗法：正如引言中所总结的，通过明确特应性皮炎发病机制中涉及的特定免疫学和分子通路，该疾病的治疗格局发生了根本性变化。传统疗法虽然能广泛抑制炎症，但缺乏针对性，且在中度至重度病例中常常伴有副作用或疗效有限。相比之下，分子靶向疗法则是针对免疫反应中的特定环节发挥作用，从而展现出更好的治疗效果。

用于特应性皮炎的纳米技术递送策略：纳米技术通过开发能够精确控制药物剂量、释放时间以及递送至作用部位的给药系统，已成为多种疾病治疗的先进策略[59]。这类系统能够提高药物的生物利用度，保护药物免受化学或代谢降解，减少非特异性的全身分布，并降低不良反应，从而克服传统治疗方法中常见的诸多局限。

现有疗法的市场分析、可及性及定位：推动特应性皮炎药物市场发展的因素有很多，包括该疾病在全球范围内的患病率不断上升、人们对更具安全性且效果更好的治疗方案的需求，以及针对新分子靶点的研究取得重大进展[89]。近年来，制药公司逐渐摒弃了通用的治疗模式，转而致力于开发能够满足个体患者特定需求的方案。虽然这些发展……

未来展望与挑战：尽管近期的治疗进展显著提升了特应性皮炎的管理水平，但该疾病仍存在诸多局限性。目前大多数已获批的靶向疗法主要针对已明确的炎症通路，尤其是由IL-4、IL-13和IL-31介导的2型细胞因子信号通路，或是细胞内的JAK-STAT信号通路。然而，特应性皮炎是一种异质性疾病。因此，未来的治疗研发不应仅局限于阻断2型细胞因子通路，还应考虑其他策略。

作者贡献说明：Ana Flávia Chaves Uch?a：撰写原文初稿、项目管理、方法设计、研究实施、数据整理、概念构建。Allessya Lara Dantas Formiga：撰写原文初稿、参与研究工作。Anderson de Oliveira Gomes Ferreira：撰写原文初稿、参与研究工作。Anny Letícia Marinho Ramos Cardoso：撰写原文初稿、参与研究工作。Renata Fonseca Vianna Lopez：负责文章审阅与编辑、项目监督。Francisco Humberto Xavier-Junior：负责文章审阅与编辑。

未引用参考文献：45.; 46.; 47.

伦理审批与知情同意：无需进行伦理审批，也不需要患者签署知情同意书。

出版许可：所有作者均已阅读并批准了文章的最终版本，同意将其发表。

数据与材料提供情况：无需提供相关数据或材料。

利益冲突声明：作者们声明不存在任何利益冲突。由于担任副主编，Renata Lopez并未参与本文的同行评审工作，也无法获取有关同行评审的任何信息。本文的编辑工作完全由另一位期刊编辑负责。

数据可用性声明：无需提供相关数据。

资金支持：本研究还得到了帕拉伊巴州研究支持基金会（FAPESQ-PB）、巴西国家科学技术发展委员会（CNPq: 307201/2025-2）以及巴西高等教育人员培训协调委员会（CAPES）的资助。

利益冲突声明：? 作者们声明自己不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益或个人关系。

致谢：作者们衷心感谢帕拉伊巴联邦大学和圣保罗大学所提供的机构支持。

Ana Flávia Chaves Uch?a|Allessya Lara Dantas Formiga|Anderson de Oliveira Gomes Ferreira|Anny Letícia Marinho Ramos Cardoso|Beatriz Maurício Batista Albuquerque|Mariana da Silva Medeiros Lacerda|Bianca Aparecida Martin|Renata Fonseca Vianna Lopez|Francisco Humberto Xavier-Junior