《Journal of Drug Delivery Science and Technology》：Labelled activity vs. in vitro β-galactosidase availability in commercial lactase supplements: impact of dosage form and formulation design
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摘要乳糖不耐受是一种极为常见的疾病，通常通过口服乳糖酶补充剂来治疗，但其临床效果仍存在差异。本研究旨在探讨标注的酶活性值（FCC ALU）能否准确反映胃肠道环境下的β-半乳糖苷酶含量，尤其关注与制剂相关的因素。研究采用了多种方法，包括对1979年至2025年的相关文献进行系统回顾
摘要
乳糖不耐受是一种极为常见的疾病，通常通过口服乳糖酶补充剂来治疗，但其临床效果仍存在差异。本研究旨在探讨标注的酶活性值（FCC ALU）能否准确反映胃肠道环境下的β-半乳糖苷酶含量，尤其关注与制剂相关的因素。
研究采用了多种方法，包括对1979年至2025年的相关文献进行系统回顾、分析意大利市场上的乳糖酶补充剂情况，以及对八种选定产品进行体外检测。在模拟空腹和进食状态下，研究了这些产品的崩解情况、酶的释放速率以及β-半乳糖苷酶的活性。
研究结果表明，乳糖酶的效果主要受药物形式和制剂设计的影响，而不仅仅取决于标注的酶活性值。口崩剂和咀嚼剂能快速释放酶，而片剂和胶囊则释放速度较慢或不完全，尤其是在空腹状态下。将释放数据换算为FCC ALU标准后发现，低剂量且快速释放的制剂，其实际酶活性可与那些名义活性较高但释放速度较慢的制剂相媲美。在进食状态下，不同制剂之间的差异明显缩小。
总体而言，这些研究结果表明，制剂的特性和释放行为是决定乳糖酶补充剂效果的关键因素，这也凸显了仅依靠标注的FCC ALU值来预测酶的实际活性存在局限性。
引言
乳糖不耐受是一种常见的消化系统疾病，其病因是小肠上皮细胞表面的乳糖-鼠李糖醛酸水解酶活性降低。
这种酶活性的下降可能是由遗传因素导致的，也可能是由胃肠道疾病引起的。它会导致乳糖无法被有效分解为葡萄糖和半乳糖，从而引发腹胀、腹痛、胀气、腹泻和便秘等典型胃肠道症状[1]。
在通过氢气呼气试验或基因检测确定诊断后，临床治疗的重点在于采取相应措施缓解症状，同时确保患者获得足够的营养，提升生活质量[[2], [3], [4]]。
在确诊后，医生通常建议患者调整饮食，减少或避免摄入乳糖。此外，使用外源性乳糖酶补充剂也已成为缓解症状的重要手段。这类口服酶制剂能够帮助在胃肠道中分解乳糖，从而让患者更灵活地摄入乳制品，进而提升生活质量。
需要明确区分乳糖酶补充剂与复合酶制剂。后者除了含有乳糖酶外，还包含其他酶类（如淀粉酶、麦芽糖酶、蔗糖酶等），这些酶有助于整体消化食物，尤其是碳水化合物。因此，这类产品的乳糖酶含量较低，需要不同的服用剂量。而纯乳糖酶补充剂则仅含乳糖酶（β-半乳糖苷酶），其设计目的就是为那些缺乏这种酶的人提供帮助，主要功能是促进乳糖的消化[5]。
临床试验表明，口服乳糖酶补充剂可以减轻乳糖负荷后的症状及氢气排出量[6]。不过，不同患者的反应存在差异，有一部分患者无法完全缓解症状。这种差异可能由多种因素造成，包括酶的制剂类型、剂量、胃部pH值、服药时间与进餐的时间关系，以及个体的胃肠道功能[7]。
虽然乳糖酶补充剂通常以食品化学法典规定的酸性乳糖酶单位（ALU）作为性能指标，但目前尚不清楚标注的酶活性值是否真的能准确反映其在生理状态下的实际活性。以往的临床研究显示，制剂相关因素也可能起到重要作用[8,9]，但这一方面目前还缺乏足够的实验研究。
由于关于意大利乳糖不耐受患者数量以及乳糖酶补充剂使用情况的详细数据较为匮乏，因此很难了解当地患者的用药习惯。根据意大利乳糖不耐受患者协会（AILI）的一项针对1757名乳糖不耐受患者的调查，有47.7%的患者不使用乳糖酶补充剂，或者每月使用次数少于一次。AILI指出，之所以人们较少使用乳糖酶补充剂，很可能是因为目前缺乏关于其在乳糖不耐受患者日常生活中应用和管理的明确共识性指导[10]。
在乳糖酶补充剂具有显著临床价值的背景下，意大利的膳食补充剂市场也呈现出强劲的发展势头。
作为欧洲最大的膳食补充剂市场之一，意大利的该市场规模不断增长，相关收入已达数十亿欧元。2023年，包括乳糖酶在内的消化健康类补充剂在意大利的市场规模约为7.159亿美元，预计到2030年的年均增长率将达到6%左右[11]。以酶为基础的补充剂在这一领域占据重要地位且发展迅速。全球范围内，2023年乳糖酶市场的价值约为12.3亿美元，预计2024年至2032年的年均增长率约为6.3%[12]。这些数据表明，人们对乳糖酶补充剂的需求不断上升，尤其是将其视为治疗乳糖不耐受的有效手段[13]。随着需求的增加，优化乳糖酶在体内的稳定性、释放效率及作用效果显得尤为重要。了解乳糖酶补充剂在生理状态下的表现，不仅具有重要的临床意义，也能带来经济收益，有助于改善患者健康状况，推动更具竞争力的补充剂产品诞生。
在这方面，最新的研究成果为乳糖酶技术带来了重大进展。例如，创新技术的应用使得缓释型乳糖酶补充剂得以问世，这类产品能够让患者更长时间地摄入含乳糖的食物[14]。
此外，Musazzi等人[15]的研究还提出了将乳糖酶制成口崩膜的可行性，这种膜含有β-半乳糖苷酶，可在口腔或水中迅速溶解。
尽管含乳糖酶的补充剂已广泛普及，相关制剂技术也在不断进步，但将标注的酶活性值与胃肠道环境下的实际酶活性联系起来的实验数据仍然有限。目前很少有研究系统地探讨药物形式、制剂成分以及生理条件如何影响市面上的乳糖酶补充剂的崩解情况、释放速率及实际活性。为填补这一空白，本研究结合了对意大利市场上各类含乳糖酶补充剂的系统分析，以及对部分选定产品的体外实验研究。通过综合考虑技术、动力学和生理学因素，本研究旨在更真实地评估乳糖酶补充剂的效果，明确标注的酶活性值与实际酶释放量之间的关系，尤其是与实际使用条件相关的关系。同时，这些实验结果也有助于为优化这类补充剂的使用效果提供具有临床价值的参考，从而更好地控制乳糖不耐受患者的症状，提升他们的生活质量。
章节要点
文献综述
本研究进行了全面的文献综述，旨在了解目前关于乳糖酶作为口服补充剂的相关研究进展。综述的目标是找出那些研究乳糖酶的疗效、来源、制剂形式及其潜在应用的研究。搜索工作是在主要的生物医学数据库PubMed上进行的，使用的关键词组合为“乳糖酶补充剂”。搜索范围涵盖了1979年至2025年的相关文献，初步搜索就得到了200多条记录。经过进一步筛选
含乳糖酶补充剂的崩解时间测定
为了研究在生理相关条件下降制剂形式对含乳糖酶补充剂崩解过程的影响，我们对市面上的这类产品进行了体外崩解测试。所选产品的崩解时间详见表3。
研究发现不同制剂之间存在明显差异。在所有测试的介质中，仅有三种补充剂能在药典规定的测试时间内完全崩解。对于这些产品而言，其酶的释放情况并不理想
结论
本研究结果表明，含乳糖酶补充剂的体外表现主要取决于药物形式和制剂成分，而非仅仅取决于标注的酶活性值（FCC ALU）。酶的快速释放是决定其实际效果的关键因素，这说明制剂形式和释放特性对产品性能有着重要影响。研究还表明，速释型制剂能够实现有效的酶释放
作者贡献说明
Maria Sole Facioni：数据整理、方法设计、初稿撰写、论文审阅与修改。Simona Dominici：数据整理、方法设计、初稿撰写、论文审阅与修改。Ylenia Zambito：数据整理、论文审阅与修改。Angela Fabiano：数据整理、方法设计、验证工作、初稿撰写、论文审阅与修改。
利益冲突声明
作者声明，他们不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益或个人关系。
Maria Sole Facioni|Simona Dominici|Ylenia Zambito|Angela Fabiano
