胶囊开口的几何结构会影响用于吸入的干粉的空气动力学性能

《Journal of Drug Delivery Science and Technology》：Capsule aperture geometry modulates the aerodynamic performance of dry powders for inhalation

　　•胶囊开口的几何形状对干粉吸入器中的粉末释放及空气动力学性能有着重要影响。•在高开口数情况下，较小的开口半径可通过边缘剪切作用促进细颗粒的产生。由于脆性基质结构，TFFD粉末对开口几何形状极为敏感。

引言
基于胶囊的干粉吸入器是一种被动式装置，依靠患者的吸气动作来实现雾化。要实现高效的肺部药物输送，就需要足够的气流和压力降，以产生湍流、使干粉解聚，并将颗粒卷入吸入气流中。一种有效的干粉吸入器应能够高效且可重复地释放粉末，同时产生的气溶胶需具有适宜的可吸入空气动力学粒径分布，以便在呼吸道的特定区域沉积。由于不同空气动力学直径的颗粒会优先沉积在呼吸道的不同部位，因此控制所释放气溶胶的粒径分布对于实现理想的肺部药物输送效果至关重要[1,2]。因此，人们通常通过多种指标来评估干粉吸入器的性能，包括释放剂量、细颗粒剂量、细颗粒比例、质量中位数空气动力学直径以及胶囊或装置的残留量。在这些指标中，细颗粒剂量直接表示处于可吸入空气动力学尺寸范围内的药物质量，而细颗粒比例则是将药物质量与特定分母进行对比后得出的比例。在本研究中，细颗粒比例被表示为回收剂量的细颗粒比例以及释放剂量的细颗粒比例。回收剂量的细颗粒比例反映了相对于总回收药物的可吸入部分，当回收剂量与初始加载剂量相近时，这一数值可近似表示初始加载剂量中的可吸入部分。而释放剂量的细颗粒比例则反映了从装置中释放出的粉末中的可吸入部分，该数值需结合释放剂量一起分析，因为即便粉末释放量有限，较高的细颗粒比例也不一定意味着较高的可吸入剂量。

然而，许多患者群体，如儿童、老年人以及慢性阻塞性肺疾病患者，无法产生足够大的吸气流量以实现有效的粉末分散，从而限制了干粉吸入器的性能。为此，大量研究致力于优化辅料、颗粒工程以及粉末制造工艺，以提高雾化效率。不过，空气动力学性能不仅取决于配方特性，还与胶囊及吸入器装置的属性有关。硬明胶胶囊和羟丙甲纤维素胶囊被广泛用于干粉吸入器中。不同的胶囊材料会导致其物理化学性质和机械性能存在差异，包括含水量、胶囊刚性、开口几何形状以及刺破后的翻瓣形成情况，而这些因素都会影响干粉制剂的雾化效果和空气动力学性能[[3], [4], [5]]。

吸入器装置的设计也是决定肺部药物输送效率的关键因素。不同干粉吸入器设计的结构特点已在多篇权威文献中得到详细描述和阐释[4,[6], [7], [8], [9], [10]]。干粉吸入器通常由五个主要部件组成：吸嘴、网格、胶囊室、进气口以及胶囊开启机构。这些部件的设计与配置对气流模式、压力降、粉末分散情况以及最终吸入制剂的空气动力学性能起着至关重要的作用[[11], [12], [13], [14], [15], [16]]。胶囊室或固定装置用于牢固固定胶囊，使其与刺破装置对齐，并在吸气过程中容纳胶囊。胶囊室几何形状的不同会影响粉末的释放与分散情况[12,[17], [18], [19]]。吸气时，胶囊会振动并与胶囊室的侧壁以及网格发生碰撞[18,20]。这种碰撞会降低颗粒与胶囊内壁之间的粘附力，从而改善粉末的释放效果，减少胶囊内的粉末残留[18,21]。那些能使胶囊长轴垂直于进气方向排列的胶囊室，会增加胶囊的振动频率及其与壁面的碰撞次数[17]，进而提升解聚效果。在胶囊头部附近设置刺破开口虽能减少胶囊残留，但会增加胶囊室内的粉末沉积量[12]。Benque和Khinast研究了粉末释放量与胶囊相对于进气口的角度之间的关系。当胶囊开口朝向进气口时，Aerolizer?吸入器中的粉末释放量会减少[19]。这些研究结果表明，胶囊室的几何形状不仅用于固定胶囊，还决定了胶囊与装置壁面的碰撞行为以及其与吸入器进气口和出气口的相对位置，进而影响通过胶囊的气流，最终决定空气动力学性能。

网格通常设置在胶囊室与吸嘴的连接处，既可用于固定胶囊，也有助于促进粉末解聚[13,22]。例如，Coates等人发现，孔隙率较低的细网格（即网格中空隙的比例较低）能增强颗粒与网格的碰撞，促进解聚，从而使更多颗粒在下游阶段沉积[13]。相反，孔隙率较高的网格会减弱颗粒与网格的碰撞，导致解聚效果下降，同时由于气流旋转，颗粒与吸嘴的碰撞加剧，使得更多颗粒沉积在吸嘴中[13]。

吸嘴的几何形状也会显著影响粉末的分散情况与颗粒沉积位置[13,15,[23], [24], [25]]。研究表明，圆柱形吸嘴相比圆锥形或椭圆形吸嘴，会在喉部产生更多的颗粒沉积[15]，而较短的吸嘴则能减少装置内的粉末残留[13]。Lee等人的计算流体动力学研究显示，螺旋形吸嘴相比非螺旋形吸嘴，能增强气流的旋转程度和径向速度，从而导致更高的细颗粒比例，但释放剂量更低[24]。Park等人发现，没有吸嘴的Diskus?吸入器会产生轴向速度较高的窄形气流，且粉末释放呈集中状态；而螺旋形吸嘴则会将气流分成两股速度较低、角度较大的气流，从而增加颗粒与壁面的碰撞[23]。Zhu等人进一步研究表明，在60 L/min的流速下，Turbuhaler?的螺旋形吸嘴比圆柱形吸嘴具有更高的细颗粒比例，这与其更高的流动阻力及更好的分散效果相符[25]。综合来看，这些结果表明，螺旋形吸嘴可通过旋转和碰撞机制促进粉末解聚。

Coates等人研究了不同开口配置下的胶囊对喷雾干燥甘露醇的细颗粒比例的影响[26]：四种开口配置分别为四个0.6毫米的开口（总面积0.36π平方毫米）、一个1.0毫米的开口（0.25π平方毫米）以及一个1.5毫米的开口（0.56π平方毫米），实验结果显示这几种配置产生的细颗粒比例存在显著差异。他们认为这一现象并非直接由开口总面积决定，其中0.25π平方毫米配置的细颗粒比例最高，其次是0.36π平方毫米和0.56π平方毫米配置[26]。不过，由于实验中同时改变了开口大小和数量，这一结论存在一定的不确定性。相比之下，Behara等人发现，在保持开口数量不变的情况下，减小开口尺寸能提升喷雾干燥粉末的雾化性能，其中含有两个0.5毫米开口的胶囊具有最高的细颗粒比例和最小的质量中位数空气动力学直径，其次是0.8毫米和1.5毫米开口的胶囊[17]。

在启动使用之前，由于颗粒间的粘附作用，干粉颗粒可能以聚集体形式存在，这些粘附作用包括范德华力、氢键、静电作用、因水分吸附而形成的毛细液桥、固体桥连机制以及机械互锁作用[[27], [28], [29]]。在干粉吸入器工作时，患者产生的气流会使粉末床流动，同时对颗粒施加空气动力学作用力，包括阻力、剪切力以及由湍流引起的应力，此外还会引发颗粒之间、颗粒与吸入器壁面以及胶囊与吸入器腔体之间的碰撞[9,16,27,29]。这些空气动力学和机械应力通过克服颗粒间的粘附力，将聚集体破碎成更小的颗粒或碎片，从而促进粉末解聚[[30], [31], [32]]。解聚后的颗粒会被分散并卷入气流中，形成气溶胶，随后进入呼吸道并在其中沉积。解聚和分散的程度直接影响所产生气溶胶的空气动力学粒径分布[33,34]。如果解聚不充分，就会形成更大的聚集体，其空气动力学直径较大，从而导致更多颗粒在口腔、咽喉及上呼吸道沉积[1,2,32]。相反，有效的解聚作用可以降低质量中位数空气动力学直径，提高可吸入颗粒的比例，促使颗粒更多沉积在下呼吸道，尤其是那些空气动力学直径在1–5微米范围内的颗粒[2,35,36]。因此，粉末解聚和分散的效率受多种因素影响，包括气流特性、颗粒特性、装置几何形状以及颗粒暴露在气流应力作用下的时间长度。

不同的干粉制造技术会赋予粉末不同的物理特性，而这些特性会显著影响粉末的雾化行为。薄膜冷冻干燥法制备的粉末是通过快速冻结溶液滴液后再进行冻干处理得到的，这类粉末具有高度多孔、密度低且质地脆的特点，稍受外力作用就容易破碎[[37], [38], [39]]。喷射研磨法则是通过高速颗粒间碰撞以及颗粒与壁面的碰撞来减小颗粒尺寸，由此产生的聚集体由形状不规则、边缘尖锐的晶体构成[40,41]。喷雾干燥法则依靠药物溶液或悬浮液中的溶剂蒸发来实现干燥，其所得颗粒的形态会因配方因素（如初始溶质浓度、溶质溶解度）以及加工参数（如干燥速率）的不同而有所差异[42]。在快速干燥条件下，喷雾干燥法得到的粉末可能呈现波浪状、中空或不规则结构，而在缓慢干燥条件下则可能形成表面光滑、密度较高的颗粒[42,43]。这些物理和形态上的差异会导致不同粉末在不同吸入器装置条件下的分散能量阈值不同，进而产生不同的颗粒响应[[44], [45], [46]]。

由于粉末解聚是决定肺部药物输送效率的关键因素，因此了解粉末的物理特性如何与胶囊开口的尺寸和数量等属性相互作用，对于合理设计配方和优化装置、从而最大化吸入式药物的输送效果具有重要意义。目前，关于粉末物理特性（如颗粒尺寸、表面积和形态）以及胶囊开口属性（即尺寸和数量）对干粉吸入器空气动力学性能共同影响的研究还相对较少。我们提出以下假设：(i) 减小胶囊开口的尺寸和/或数量可以促进粉末解聚和/或破碎，从而提高细颗粒比例，降低质量中位数空气动力学直径；(ii) 像TFFD粉末这类具有脆性基质的粉末，比JM和SD粉末这类密度较高的粉末对开口几何形状的变化更为敏感。在本研究中，我们系统地研究了不同制造技术——TFFD、JM和SD——所制备的干粉的空气动力学性能受开口尺寸影响的规律，这些技术所生产的粉末具有不同的物理特性。我们还进一步以TFFD粉末为研究对象，探讨了开口数量的影响。

材料
本研究中所使用的材料均为购买所得：伏立康唑（印度海得拉巴的Aurobindo Pharma Ltd.公司生产）、甘露醇（美国伊利诺伊州Roquette America Inc.公司的Pearlitol? PF产品）、L-亮氨酸（美国新泽西州Spectrum? Chemical MFG Corp.公司生产）、乙腈（美国宾夕法尼亚州VWR? Chemicals公司的HiSolv品牌，HPLC级）、无水乙醇（美国肯塔基州Greenfield Global USA Inc.公司生产）、聚山梨酯80（美国新泽西州Fisher Scientific公司生产）、甲醇（HPLC级）以及三氟乙酸（TFA，同样来自Fisher Scientific公司）。去离子水则通过特定设备制备。

干粉的形态
图2展示了所制备干粉的扫描电子显微镜图像。TFFD法制备的粉末具有高度多孔且脆弱的结构，其颗粒呈细长的棒状，表面还有细小的纤维状结构。相比之下，喷射研磨法制备的粉末则由形状不规则的颗粒聚集而成，这些颗粒边缘尖锐，有的呈板状或块状，这反映了研磨过程中的机械破碎作用。喷雾干燥法制备的粉末则为致密的近球形颗粒聚集体，表面较为粗糙。尽管这些颗粒的形状并不规则，但……

干粉的结构特性与其配方及制造工艺相关
四种粉末的颗粒形态差异反映了它们在制造工艺和配方上的不同。TFFD-VCZ/MAN/LEU粉末是通过快速冷冻工艺制备的，该工艺形成了具有大量内部空隙的高度多孔结构。这种工艺生成的基质密度低且质地脆弱（见图2），这也是TFFD粉末的典型特征[38,39,51]。相比之下，喷射研磨工艺则利用高压压缩气体将颗粒加速到较高速度……

直接测量粉末的物理化学和机械特性有助于深入理解雾化机制
虽然本研究主要关注胶囊开口几何形状如何影响那些已明确测定物理特性的粉末的雾化性能，包括颗粒尺寸、形态以及比表面积，但需要注意的是，粉末的分散过程还受到颗粒间粘附作用以及机械特性的影响[27]，而这些因素在当前研究中并未被直接量化。颗粒间的相互作用包括范德华力、氢键、静电作用……

结论
我们的研究结果表明，在RS01型干粉吸入器中，胶囊开口的几何形状，尤其是开口半径r以及对应的开口面积πr2，共同决定了通过TFFD、JM和SD三种方法制备的VCZ粉末的空气动力学性能，包括粉末释放量、细颗粒比例以及空气动力学直径。在所评估的孔径范围内，两种相互关联且存在竞争关系的机制可以解释观察到的趋势：（i）孔径边缘的气动剪切作用，以及（ii）颗粒的整体行为。

**资金支持**
作者们承认本研究部分得到了资金支持。Yanwinitchai的部分研究工作得到了TFF Pharmaceuticals的资助，而Williams则是薄膜冷冻技术相关知识产权的联合发明人。

**作者贡献说明**
Sorawee Yanwinitchai：概念设计、数据整理、正式分析、研究实施、方法设计、监督指导、结果验证、可视化处理、初稿撰写、审稿与编辑。
Chaeho Moon：概念设计、研究实施、方法设计、结果验证、审稿与编辑。
Beatriz Behrend-Keim：研究实施、结果验证、审稿与编辑。
Donald E. Owens III：概念设计、审稿与编辑。
John J. Koleng：概念设计、审稿与编辑。

**利益冲突声明**
作者是该期刊的编委会成员/主编/副主编/特邀编辑，但并未参与本文的审稿或发表决策过程。

作者们声明存在以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：作者们承认本研究部分得到了资金支持。Yanwinitchai的部分研究工作得到了TFF Pharmaceuticals的资助，而Williams则是薄膜冷冻技术相关知识产权的联合发明人。

**致谢**
作者们衷心感谢Rachana Manandhar在本研究初期阶段所做的宝贵贡献，尤其是在初步实验方面。尽管这一阶段生成的数据并未包含在当前手稿中，但她的努力仍值得高度赞扬。

Sorawee Yanwinitchai|Chaeho Moon|Beatriz Behrend-Keim|Donald E. Owens III|John J. Koleng|Robert O. Williams III