综述：中高危肺栓塞导管介入治疗：贝叶斯成对Meta分析与网状Meta分析系统综述方案

《Acta Anaesthesiologica Scandinavica》：Catheter-Based Therapies for Intermediate-High Risk Pulmonary Embolism: A Protocol for a Systematic Review With Bayesian Pairwise and Network Meta-Analyses

　　

背景

中高危肺栓塞（pulmonary embolism, PE）是急性PE中具有临床处理挑战性的亚组，其特征为右心室功能障碍以及尽管接受抗凝治疗仍具有较高血流动力学恶化风险。尽管全身溶栓可提供更快速的再灌注，但其应用受到大出血风险升高的限制。导管介入治疗策略已成为潜在替代方案，但其相对疗效与安全性仍不明确。

目的

评估在中高危PE患者中，导管介入治疗策略相较于当代对照方案——包括单纯标准抗凝或联合全身溶栓——的获益与损害。

方法

本方案概述了一项系统综述，采用贝叶斯成对Meta分析及网状Meta分析，纳入住院中高危PE患者导管介入治疗的随机临床试验。符合条件的干预包括导管定向溶栓、超声辅助溶栓以及导管取栓术。对照措施可包括单纯标准抗凝，或联合全身溶栓，或其他反映标准治疗的积极对照方案。研究人员将在相关数据库中开展检索，并辅以临床试验注册平台检索。两名评审者将独立进行研究筛选、数据提取，并采用Cochrane偏倚风险2（RoB2）工具评估偏倚风险。研究人员将采用弱信息先验（weakly informative priors）进行贝叶斯成对Meta分析和网状Meta分析，以综合不同干预间的直接证据与间接证据。结果将以后验效应估计值及95%可信区间表示。主要结局为全因死亡。次要与探索性结局包括依据国际血栓与止血学会标准界定的7天内大出血、住院时间以及48 h内右心室/左心室（RV/LV）比值变化。在适用情况下将进行GRADE证据质量评估。

讨论

本综述将综合中高危PE导管介入治疗策略的随机直接证据与间接证据。研究结果有望帮助阐明此类干预在当代临床管理中的定位，为未来指南推荐提供依据，并识别仍需进一步大规模随机试验解决的持续性证据缺口。

1 Introduction

论文首先界定了肺栓塞（pulmonary embolism, PE）的临床重要性，指出其属于可导致急性血流动力学受损的心血管急症，并且是全球范围内心血管发病与死亡的重要原因之一。正文进一步概述了PE的病理生理机制：血栓多起源于深静脉系统，脱落后进入肺动脉造成部分或完全性血管阻塞；随后肺血管阻力（pulmonary vascular resistance, PVR）迅速升高，导致右心室（right ventricle, RV）急性压力负荷增加，进而引发RV扩张、收缩功能改变、左心室（left ventricle, LV）充盈受限、心输出量下降以及全身低血压和血流动力学失代偿。基于欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology, ESC）分层，作者强调中高危PE位于低危与高危之间，患者虽通常血流动力学稳定，但伴有RV功能障碍及心脏生物标志物升高，且在抗凝治疗下仍存在临床恶化风险，因此其最优治疗策略尚存争议。

文中进一步指出，全身溶栓虽可加快再灌注，但较单纯抗凝具有更高的大出血风险，因此近年来导管介入治疗逐渐成为具有吸引力的替代方案。作者介绍了三类核心导管介入策略。其一为导管定向溶栓（catheter-directed thrombolysis, CDT），即通过股静脉或颈静脉置入导管，将溶栓药物直接输送至肺栓塞部位。其二为超声辅助溶栓（ultrasound-assisted thrombolysis, USAT），在局部输注溶栓药物基础上加入超声能量，以期增强药物在血栓内渗透并促进纤维蛋白解聚。其三为导管取栓术（catheter-based embolectomy），主要用于存在溶栓禁忌、局部溶栓失败或效果不足的患者。文中指出，尽管部分研究显示USAT可改善RV/LV比值并伴随较低的大出血发生率，但其尚未证实优于低剂量全身溶栓。

1.1 Why Is This Review Important

在该节中，作者阐明本研究的重要性。既往有关中高危PE治疗的综述和Meta分析多以观察性研究为主，或仅纳入少量随机对照试验（randomized controlled trials, RCTs），因此证据等级与比较强度有限。随着STRATIFY、HI-PEITHO和PEERLESS等新近RCT完成，导管定向治疗与机械再灌注策略的随机证据基础得到扩展。在此背景下，开展系统综述与网状Meta分析有助于整合当前证据，更清晰地识别不同导管策略在该类患者中的潜在定位，并为临床决策提供更高层级支持。

1.2 Primary Review Question

该节明确提出主要研究问题：对于中高危急性PE患者，导管介入治疗策略——包括CDT、USAT和导管取栓术——与当代对照方案相比，会对临床结局产生何种影响。这里的当代对照方案包括标准抗凝治疗，以及在需要时联合全身溶栓的标准治疗路径。该问题聚焦于导管介入相对于常规治疗的总体有效性与安全性。

1.3 Secondary Review Question

次要研究问题聚焦于不同导管介入治疗策略之间的比较，即在中高危急性PE患者中，CDT、USAT和导管取栓术彼此在疗效与安全性方面有何差异。该问题为后续网状Meta分析提供直接理论基础，因为这类方法不仅可分析导管治疗与标准治疗的比较，也可分析不同导管技术之间的相对排序。

2 Methods

本研究为一项系统综述方案，按照系统综述与Meta分析方案优先报告条目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis Protocols, PRISMA-P）执行，并计划在PROSPERO数据库注册。整体方法学框架显示，作者拟通过规范化证据合成流程提高研究透明度与可重复性。

2.1 Criteria for Considering Studies for This Review

该部分详细界定纳入标准。研究类型方面，仅纳入RCT，不受发表状态、年份和语言限制，而准随机试验和整群随机试验不予纳入。研究对象为所有住院中高危PE患者，其定义以各试验研究者界定为准。干预措施限于CDT、USAT和导管取栓术。对照措施可以是其他积极干预、安慰剂，或符合当代标准治疗的方案，例如肝素抗凝联合或不联合低剂量或高剂量全身溶栓。结局方面，研究不会因报告结局差异而被排除，体现出最大程度保留证据的策略。

2.2 Use of Artificial Intelligence (AI) Tools

作者说明在方案撰写过程中使用了人工智能（artificial intelligence, AI）工具，即ChatGPT，用于图形制作及部分语句的语言润色，以提升表达清晰度与可读性。该说明体现了研究报告对技术辅助使用的透明披露。

2.3 Outcome Measures

该节系统定义了结局指标。主要结局为各试验最长随访时点的全因死亡。次要结局包括7天内大出血、住院时间、临床恶化（包括升级至挽救治疗和/或入住重症监护病房）、30天再入院以及严重不良事件。探索性结局则包括48 h内RV/LV比值变化、48–96 h内修正Miller评分下降、1–3个月呼吸困难评分、肺动脉压、3个月时6 min步行试验以及血压、心率、吸氧需求等生命体征参数。可以看出，作者同时关注硬终点、资源利用指标及替代终点，以获得对治疗作用更完整的认识。

2.4 Search Methods

研究人员计划检索Medline、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trials、拉丁美洲与加勒比健康科学文献数据库以及Web of Science，检索预计自2026年5月开始。除数据库检索外，还将追溯相关试验的参考文献，并在ClinicalTrials.gov、Google Scholar、欧洲药品管理局（European Medicines Agency, EMA）、美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）、国家药品监督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）、英国药品和保健品监管局以及世界卫生组织（World Health Organization, WHO）国际临床试验注册平台（International Clinical Trials Registry Platform, ICTRP）等资源中检索正在进行或近期完成的试验。这种多源检索设计有助于降低发表偏倚与检索遗漏。

2.5 Selection Process

文中说明，标题、摘要及全文筛选将由两位作者独立完成，并使用Covidence系统综述软件进行管理。软件将用于去重，筛选分歧则通过讨论或第三位评审者裁决解决。作者还计划绘制PRISMA流程图，报告各阶段纳入与排除研究数量及排除原因。此后，两位作者将独立提取合格试验数据，如存在缺失信息，将联系原始研究作者获取补充资料。

2.6 Trial Characteristics

该节列出了拟提取的研究特征，包括一般信息、受试者信息、干预细节及相关结果。一般信息涵盖第一作者、发表年份、国家、研究设计、纳入排除标准、入组时间、样本量、干预与对照组构成以及随访时长。受试者层面将提取年龄、性别、合并症、中高危PE定义、基线RV/LV比值、基线肌钙蛋白或脑钠肽（brain natriuretic peptide, BNP）水平以及基线抗凝用药类型。干预细节则包括干预类别、导管类型、溶栓药物及剂量、输注持续时间等。偏倚风险评估方面，研究人员将使用Cochrane偏倚风险2（RoB2）工具，由两名评审者独立完成评价。

2.7 Measures of Treatment Effect and Data Synthesis

本节是全文的方法学核心。对于二分类结局，研究将采用风险比（risk ratio, RR）及95%可信区间（credible interval, CrI）；连续变量根据量表一致性采用均数差（mean difference, MD）或标准化均数差（standardized mean difference, SMD）；时间结局若有报告则采用风险比（hazard ratio, HR）。所有Meta分析均在贝叶斯框架下进行，并使用弱信息先验以避免对导管治疗疗效作出强先验假设。对于直接比较，将实施贝叶斯成对Meta分析；考虑到临床与方法学异质性，随机效应模型将作为主要分析模型。研究还将依据Turner等人的工作设定研究间异质性的先验分布；若合格研究数量过少，即少于5项，则改用信息性更强的异质性先验。固定效应模型的贝叶斯对应形式将作为敏感性分析。

作者还预设了绝对风险差尺度上2个百分点的最小临床重要差异（minimally clinically important difference），用于辅助解释临床二分类结局：对疗效结局，将估计导管治疗使绝对风险降低至少2%的后验概率；对安全性结局，则估计其使绝对风险增加至少2%的后验概率。若网状Meta分析的可迁移性与一致性假设可接受，研究人员将进一步采用层级模型综合全部直接与间接证据，并在适当情况下给出治疗排序，但强调需谨慎解释。数据分析将在R软件中使用适宜的贝叶斯Meta分析程序包完成，证据确定性则采用GRADE体系评估。若定量合成不适宜，结果将以叙述性方式总结。

3 Discussion

讨论部分主要从临床背景、理论价值和潜在局限三个层面阐述研究意义。作者指出，本研究采用贝叶斯成对Meta分析与网状Meta分析并行的框架，旨在系统整合导管介入治疗相较于标准抗凝、标准抗凝联合全身溶栓或其他积极对照方案在中高危PE中的比较疗效与安全性证据。在当前尚缺乏纳入多项随机试验的综合性网状Meta分析背景下，该研究有望填补关键证据空白，并为指南制定、多学科诊疗流程与具体治疗策略提供支持。

作者进一步强调，中高危PE管理的难点在于：单纯抗凝虽是治疗基石，但血栓消退较慢，患者在早期仍可能发生临床恶化；全身溶栓虽可加快再灌注，却伴随明显升高的大出血风险，且较单纯抗凝并未显示明确死亡获益。在这种治疗张力之下，CDT、USAT和导管取栓术被认为可能在再灌注速度与出血风险之间提供折中路径。尽管这些技术可能通过局部减少栓子负荷促进RV更快恢复，并较全身溶栓具有更低出血率，但其对真正临床终点的影响仍未确定。现有研究在患者选择、治疗流程、给药剂量和结局报告上差异较大，导致不同干预之间难以直接比较，因此网状Meta分析在方法学上具有明显优势。

最后，作者坦陈了预期局限。首先，可用RCT数量可能较少，且许多研究更倾向采用替代终点而非硬临床终点，这会削弱合并估计的确定性与临床适用性。其次，不同RCT对风险分层的定义可能不完全一致，部分研究仅报告中危亚组而未明确区分中高危患者，这可能引入临床异质性。再次，导管定向治疗方案本身在器械、给药和操作流程上存在差异，也会限制网状Meta分析中间接比较的强度。总体而言，这是一项方法设计较为严谨的系统综述方案，其价值主要在于通过随机证据的贝叶斯整合，为中高危PE导管介入治疗的临床定位提供更加系统的证据基础。