综述：天然化合物在炎症性肠病中的治疗潜力

《Advances in Digestive Medicine》：Therapeutic potential of natural compounds in inflammatory bowel disease

　　

近日，多种疾病被认为主要由慢性炎症（chronic inflammation）引起。因此，抗炎药物（anti-inflammatory medications）常用于炎症性疾病的常规治疗；然而，一些药物存在不良副作用。天然产物（natural products）是可行的替代品，可能产生新的生物活性化学物质，作为新型抗炎药物的先导分子（lead molecules）。由于海洋环境具有巨大的生物和化学多样性，可以提供丰富的新化学物质。研究人员从海洋物种中提取了一些主要化学成分，包括倍半萜类（sesquiterpenoids）、二萜类（diterpenes）、甾体类（steroids）、多糖类（polysaccharides）、生物碱类（alkaloids）、脂肪酸类（fatty acids）和蛋白质类（proteins），并报道它们具有抗炎活性。本综述重点总结了先前和近期关于海洋天然群落（marine natural communities）及其具有潜在抗炎特性的合成类似物（synthetic congeners）的临床前和临床研究更新。

1 引言
炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一组慢性胃肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis）和克罗恩病（Crohn's disease）。它引起腹痛、腹泻、血便、体重减轻和炎症。20世纪发病率和患病率迅速上升，21世纪成为欧洲和北美最常见的胃肠道疾病之一。尽管西方国家在20世纪90年代达到发病高峰，但亚洲、非洲和南美洲的发展中地区目前呈上升趋势。克罗恩病常累及回肠末端、盲肠、肛周区域和结肠，呈散在分布；而溃疡性结肠炎主要影响直肠，可连续蔓延至部分或全部结肠。克罗恩病以黏膜下层增厚、透壁性炎症、裂隙状溃疡和肉芽肿为特征；溃疡性结肠炎则以隐窝炎和隐窝脓肿为特征，炎症细胞局限于黏膜和黏膜下层。虽然病因尚不清楚，但近年来IBD病理生理学的研究取得进展。与IBD发病相关的主要因素包括遗传易感性、肠道菌群改变、环境变量和免疫异常。海洋天然产物（marine natural products，MNPs）是从不同海洋生物（如藻类、蓝细菌、海绵、甲藻、软体动物、红树林、鱼类和软珊瑚）中提取的生物活性代谢物。海洋环境是动物界34–35个已知门的栖息地，其中8个门完全水生。海洋生物（包括被囊动物、软体动物、海绵、苔藓虫以及许多蓝细菌和细菌）为药物发现提供了丰富的灵感来源。海洋环境针对细菌、真菌、病毒和寄生虫感染引起的多种疾病提供了新的先导化合物，这些疾病可能对现有药物产生耐药性。许多MNPs已用于治疗癌症、新发感染和其他耐药性疾病的临床试验。生物恐怖主义对感染性生物治疗的威胁促使对海洋天然产物的评估，突出了从海洋来源发现药物的步骤。

2 发病机制
虽然IBD的病因尚不清楚，但数据表明，在遗传易感宿主中，慢性疾病以对肠道菌群不充分的免疫反应为特征。这种无效反应与不适当的先天性和适应性免疫反应有关。IBD与肠上皮屏障特定区域间隙的联系以及黏膜非消退性损伤的概念最近成为疾病的关键组成部分。虽然损伤的确切原因仍未知，但可能涉及感染因子、化学物质或与饮食诱导的菌群失调相关的代谢改变。这种初始损伤随后因无法消退诱发的炎症而持续。因此，对共生生物或内源性组织损伤信号的耐受性紊乱可能有利于炎症的非消退。上皮屏障变化是否先于固有层炎症尚不清楚。

2.1 IBD发病机制中的先天免疫细胞
在IBD中，对病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）和损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs）的一线反应来自细胞损伤或凋亡，先天免疫系统参与其中。先天免疫反应通过此类分子标记与模式识别受体（pattern recognition receptors）的相互作用触发。这些模式能够诱导先天免疫系统多种成分的反应。

2.1.1 肠道稳态中性粒细胞
中性粒细胞是人类血液中的主要免疫细胞类型，能迅速迁移至感染或炎症部位，作为免疫防御的前线。肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素1β（interleukin 1β，IL-1β）、白细胞介素6（interleukin 6，IL-6）等细胞因子协调多种趋化梯度引导该过程。当肠道屏障受损时，血液中的中性粒细胞迅速被吸引至炎症组织。此外，趋化因子如CCL8、趋化因子（C-X-C基序）配体、巨噬细胞炎症蛋白2（即CXCL2），以及生长因子如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和粒细胞集落刺激因子，也参与这种协调招募。

2.1.2 IBD发病机制中的巨噬细胞
由组织损伤产生的PAMPs和DAMPs在炎症性肠病中局部释放，从而启动肠道炎症。淋巴细胞抗原6（lymphocyte antigen 6，LY6C）单核细胞趋化蛋白-1（即C-C基序趋化因子配体2）参与炎症级联反应，导致炎症性单核细胞向肠道组织迁移增加。在CCR2缺陷动物模型中，无法吸引能产生TNF-α的TLR2⁺ CCR2⁺ Gr-1⁺巨噬细胞，从而减轻葡聚糖硫酸钠（dextran sulfate sodium，DSS）诱导的结肠炎症状。

2.1.3 IBD中的先天淋巴细胞
先天淋巴细胞（innate lymphoid cells，ILCs）在肠道环境中也发挥重要作用。这些细胞在抗菌防御中起主导作用，同时参与器官发育、组织强化和再生以及维持黏膜稳态。ILCs在个体发育上与常规淋巴细胞来自相同的共同淋巴祖细胞群体，是先天免疫系统的一部分。ILCs对周围细胞产生的细胞因子和其他分子反应迅速，并在免疫反应早期起作用。

2.1.4 稳态中的树突状细胞
树突状细胞（dendritic cells，DCs）提供抗原并激活T细胞，介导先天和适应性免疫之间的反应。从特定的共同树突状祖细胞（common dendritic progenitor，CDP）产生多种不同的DC亚型。pDCs由骨髓中的特定CDP产生。淋巴和非淋巴器官中，循环中的前DC形成常规或经典DC。pDC与cDC合成的比例受生长因子Flt3L（即FMS样酪氨酸激酶3配体）调控。

3 用于炎症性肠病的不同海洋药物
理解这些分子机制对于开发IBD的靶向治疗至关重要。目前可用治疗主要旨在减轻炎症、降低免疫反应和改善症状。当前研究正在寻找更精确的治疗靶点，以提高IBD患者的生活质量和预后。在治疗IBD时，天然产物可能是一个良好选择，因为它能减少药物不良反应的可能性，促进整体健康方法，并考虑个体偏好和信念。但同样重要的是，需与医疗专业人员讨论这些治疗方法，以检测任何副作用，并确保将这些天然疗法纳入患者更广泛的治疗计划（可能包括药物处方）。

3.1 Gracilaria birdiae
巴西红藻Gracilaria birdiae被发现能降低促炎细胞因子和髓过氧化物酶活性，可能增加髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）活性。它还减少结肠中氧化应激诱导的损伤，导致谷胱甘肽（glutathione，GSH）水平升高。

3.2 Rhizophora apiculata（海上红树林）
与结肠炎对照组相比，Rhizophora apiculata（R. apiculata）在降低脂质过氧化（lipid peroxidation，LPO）、一氧化氮（nitric oxide，NO）以及多种炎症介质（包括MPO、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）、环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）和TNF-α）方面表现出显著效果。相反，R. apiculata通过平行推论显著抑制（p<0.01）核因子κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）p65和p50亚基的易位，从而预防实验动物中乙酸诱导的结肠炎。结果表明其作为有效的抗氧化和抗炎剂，并作为对管理和缓解IBD相关症状具有重要意义天然疗法。

3.3 Lyprinol（海洋油）
来自橄榄油的Lyprinol含有酚类化合物，在DSS诱导的结肠炎中表现出减少动物组织损伤的潜力。Lyprinol通过影响T淋巴细胞和细胞因子发挥作用。此外，它被发现能降低结肠重量，并通过减少促炎细胞因子表达和升高IL-10水平来减轻损伤。

3.4 海豹油
研究表明，使用海豹油可能是一种干预措施，通过缓解关节不适来帮助管理IBD和银屑病关节炎。

3.5 Eucheuma cottonii
研究表明，来自Eucheuma cottonii（E. cottonii）的营养提取物富含多糖，能够减少促炎细胞因子的产生并提高IL-10水平，因此作为结肠炎治疗的主要治疗剂。E. cottonii是一种可食用的红藻，因其高浓度活性成分而用于卡拉胶生产。在DSS处理的小鼠中，该藻类增加IL-10并减少炎症介质，使其成为结肠炎治疗的潜在药物。

3.6 Zonarol
另一项研究表明，zonarol作用于NO系统，可能减少结肠炎症，甚至可能降低未来患癌风险。

3.7 MESH
与对照组相比，MESH显著上调IL-10蛋白表达。TNF-α的基因表达被强烈下调。这些观察表明，MESH通过上调细胞因子IL-10的基因和蛋白表达，参与急性炎症的抑制潜力。MESH报告的抗炎作用表明其治疗潜力超出用于生产二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）。

3.8 Sargassum incisfolium
该研究关注组分对脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）刺激的RAW 264.7巨噬细胞的抗炎活性。过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPAR-γ）是一种核受体，在脂肪细胞发育中发挥作用，并已被证明可减少肠道上皮细胞和巨噬细胞的炎症。PPAR-γ的激活也显示抑制结肠癌生长。

3.9 Laminaria japonica
Laminaria japonica提取物和地塞米松可能通过抑制促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6、IL-12、IFN-γ和IL-1（P40））来帮助缓解结肠炎。这些细胞因子由黏膜中活化的巨噬细胞或DC产生，导致急性黏膜炎症。该植物的成分（包括褐藻糖胶和藻酸盐）对饮食和便秘有益。

3.10 Sargassum pallidum
研究发现，口服2,4,6-三硝基苯磺酸（2,4,6-trinitrobenzene sulfonic acid，SP）可减轻小鼠TNBS诱导的结肠炎，通过抑制髓过氧化物酶活性、防止结肠缩短、抑制促炎介质、抑制脂质过氧化和pp65激活。SP还阻止β-葡萄糖醛酸酶启动和粪便透明质酸分解，提示其作为抗炎和抗氧化剂的潜力。

3.11 Cystoseira usneoides
研究发现，来自Cystoseira usneoides的meroditerpene化合物11-hydroxy-1′-O-methylamentadione抑制结肠髓过氧化物酶活性，可能减轻DSS引起的结肠黏膜损伤。口服AMT-E可预防DSS诱导的结肠炎，减轻炎症、结肠缩短和对体重减轻的抵抗，无直肠出血或粪便显著差异。

3.12 Klymollin M
Klymollin M是从软珊瑚属Cladiella或Klyxum中分离的化合物，能够抑制LPS处理的RAW 264.7巨噬细胞系中iNOS和COX-2蛋白的上调以及IL-6的产生。

3.13 海藻酸钠
从Macrocystis pyrifera（巨藻）中分离的低粘度海藻酸钠盐显示出减少结肠炎性病变的发展。淋巴静脉吻合术（lymphaticovenous anastomosis，LVA）的有益作用与下调类花生酸产生、白三烯B4（leukotriene B4，LTB4）和前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）以及减少细胞因子IL-6和TNF-α相关。此外，与未治疗对照组相比，该治疗策略显著降低基质金属蛋白酶-2（matrix metalloproteinase-2，MMP-2）活性。

3.14 褐藻多酚
褐藻中存在的褐藻多酚作为促炎细胞因子抑制剂，作用于脂多糖刺激的小胶质细胞，抑制多种细胞因子（包括COX-2、IL-1β、TNF-α和IL-6）的产生。

3.15 透明质酸
一项临床试验显示，对21例远端溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）患者每日给予透明质酸钠凝胶28天，可能成为IBD的替代治疗，并实现临床和内镜缓解。

3.16 Porphyria dentata
可食用的红藻具有抗炎特性，含有酚类化合物芦丁、儿茶酚和橙皮苷。这些化合物抑制RAW 264.7细胞中NO的产生，其中儿茶酚在阻断NF-κB和iNOS上调方面比芦丁更有效。

3.17 Asperversiamides
从海洋真菌Aspergillus versicolour中获得的吲哚生物碱被证明能抑制RAW 264.7细胞中的NO水平，通过下调诱导型一氧化氮合酶（iNOS）活性实现。

3.18 Blidingia minima
该研究调查了BMP在肠上皮细胞和小鼠中的抗炎潜力。结果显示，BMP显著减轻炎症，改善结肠浸润和结肠炎，增强二胺氧化酶（diamine oxidase，DAO）活性，恢复肠道屏障功能，同时降低DSS给药小鼠的内皮素-1（endothelin-1，ET-1）水平。

3.19 Hymenialdisine
Hymenialdisine是一种最近发现并研究的海洋化合物，从海绵（如Acanthella aurantica和Stylissa massa）中提取。它被证明是NFκB激活的阻断剂，具有抗炎特性，并以浓度依赖性方式（IC₅₀约1μM）抑制IL-1刺激的RSF中PGE₂的产生。

3.20 Neorogioldiol
在体内，neorogioldiol也在C57BL/6J小鼠DSS诱导的结肠炎（一种炎症性肠病）中进行测试。这些物质被发现能上调转录因子C/EBPβ、miRNA miR-146a、IRAK-M和精氨酸酶1，以限制巨噬细胞活化并建立M2样抗炎表型。此外，它们抑制NO合成和iNOS诱导。

3.21 Excavatolide B
从珊瑚Briareum excavatum中分离的BrD1（excavatolide B）在体外和体内表现出抗炎特性。它减少TPA诱导皮炎小鼠的血管通透性、水肿和炎症标志物，可能归因于其抑制NFκB和Akt激活的能力。

3.22 Lobocrasols
从Lobophytum crassum中提取的lobocrasols在TNF-α刺激的T HepG2细胞中显示对NFκB活性的抑制作用，导致COX-2和iNOS基因表达下调。

3.23 Pseudoptosin A
一些报告称pseudodermosin A具有强效抗炎活性，在佛波醇肉豆蔻酸酯引起的局部炎症动物模型中，其效果优于非甾体抗炎药吲哚美辛。此外，在酵母聚糖刺激的小鼠腹腔巨噬细胞中，pseudo predopterosin A减少前列腺素E₂和白三烯C₄的释放。

3.24 Ulva lactuca
用Ulva lactuca多糖（ULP）处理的小鼠对DSS引起的急性结肠炎表现出强保护作用。通过降低结肠CD68水平，ULP抑制巨噬细胞浸润。此外，通过提高结肠GSH和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）水平并降低丙二醛（malondialdehyde，MDA）产生，ULP显著减轻氧化应激损伤。在DSS诱导结肠炎动物模型中，ULP强效抑制mRNA水平。在LPS刺激的BMDM中，它显著降低炎症标志物（如IL-6、TNF-α、iNOS和COX-2）的升高水平。发现ULP预处理（体外和体内）抑制IκBα和NF-κB p65磷酸化，从而减弱NF-κB信号通路的失活。

3.25 Chorella vulgaris
Chorella vulgaris被研究用于治疗小鼠结肠炎。在结肠炎症状（体重减轻、便秘和直肠出血）中，CV补充剂显著降低这些症状。组织学研究表明结肠炎症细胞浸润减少，黏膜损伤改善。此外，CV治疗提高脾脏和肠系膜淋巴结中调节性T细胞的比例，表明可能对结肠炎有益的免疫调节机制。

3.26 Spirulina platensis和Dunalilella salina
Spirulina platensis（S. platensis）和Dunalilella salina（D. salina）在乙酸诱导的大鼠结肠炎症中抑制促炎细胞因子（如IL-1β、TNF-α和IL-6）的产生。研究脂质过氧化和氧化应激的影响，发现S. platensis和D. salina降低MDA和蛋白羰基（protein carbonyl，PCO）水平，增强GSH、过氧化氢酶（catalase，CAT）和超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）水平，并通过与免疫细胞相互作用和影响细胞因子来调节免疫系统，有助于平衡免疫功能。

3.27 α-D-葡聚糖YCP
从真菌Phoma herbarum YS4108菌丝体中分离的α-D-葡聚糖YCP给予DSS诱导严重结肠炎的动物。7天后，YCP显示减轻大鼠结肠炎临床症状，恢复肠道免疫稳态，促进黏膜损伤缓解。此外，YCP限制结肠中DSS诱导的促炎细胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α的过度表达。

3.28 Ulva pertusa多糖
采用水热提取和乙醇沉淀从Ulva pertusa中提取的Ulva pertusa多糖（UPP）。在DSS诱导溃疡性结肠炎（UC）的小鼠中，UPP降低血液和结肠组织中炎症细胞因子、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和NF-κB相关因子的水平。UPP显著增加结肠组织中紧密连接相关成分（包括occludin、claudin-1和黏蛋白）。UPP显示出显著的抗IBD活性。

3.29 藻蓝蛋白
藻蓝蛋白（phycocyanin，PC）减少DSS小鼠的肿瘤生长和炎症。通过改变肠道微生物群和结肠细胞基因表达，可能实现肿瘤预防。PC被发现是一种用于临床预防和治疗结直肠癌的强效药物。

3.30 肽LLTRAGL
用从Rapana venosa中提取的肽LLTRAGL处理斑马鱼，TNBS诱导的结肠炎显著改善。LLTRAGL可能通过调节NOD样受体信号通路和与坏死性凋亡通路相关的基因来解释其缓解作用。因此，该肽可能成为有前景的抗结肠炎治疗候选物，为LLTRAGL未来在IBD中的潜在应用提供重要信息。

3.31 海带多糖
海带多糖（laminarin）是一种相对未被充分利用的褐藻水溶性多糖，已显示出可能的药用价值。通过使用特定配体（如β-葡聚糖），海带多糖的抗炎机制促进先天免疫的诱导。具体而言，肿瘤环境中的抗原能够抑制炎症并触发肿瘤细胞中的免疫反应。

4 挑战与未来展望
在制药和营养保健品应用方面，海洋药物提供了未开发的可持续生物活性化合物，具有显著的治疗价值。多酚化合物、硫酸化多糖、蛋白质、多不饱和脂肪酸、类胡萝卜素、生物碱、藻胆蛋白、甾醇、生育酚、萜类、藻蓝蛋白和凝集素是海洋藻类中众多结构多样且具有生物活性的代谢物中的少数。这种“海洋财富”具有陆地对应物中不存在的独特化学结构，并表现出多种生物功能，主要形式为抗炎、抗凝血、免疫调节、神经保护、抗肿瘤和抗菌。海洋来源药物用于抗炎用途的批准和商业化可能受到监管障碍的阻碍。将这些化合物提取并用于抗炎治疗的成本效益是一个关键因素，但从海洋微生物中扩大生产生物活性化合物以满足需求是一个重大挑战。微生物的巨大多样性和海洋生态系统的复杂性进一步加剧了寻找和分离强效抗炎化合物的困难。未来需要持续和彻底的研究，从海洋生物中寻找强效天然抗炎化合物。为了发现新颖且有前景的抗炎化合物，探索海洋药物发现中的创新方法势在必行。未来研究应集中于提高利用海洋来源的药物开发过程的效率和速度。推进海洋基抗炎用途必须优先考虑可持续捕捞方法，以确保长期可行性。通过解决这些障碍并专注于未来方向，可以充分实现海洋微生物作为抗炎剂有益来源的潜力。

5 结论
海洋天然产物，特别是二萜类化合物，显示出有前景的抗炎特性，这是传统医学的重要进展，凸显了海洋无脊椎动物作为治疗来源的潜力。海洋化合物通过抑制NFκB信号通路发挥抗炎作用，使其成为抗炎药物开发的潜在靶点。一些海洋二萜类化合物选择性抑制5-脂氧合酶或COX酶，调节前列腺素或白三烯释放。然而，其分子机制尚未完全阐明，需进一步研究。天然产物研究面临因环境因素导致供应不足的挑战。建议养殖珊瑚以储存生物活性物质，但生长缓慢阻碍了制药开发。合成具有类似活性化合物的策略仍然复杂。