《Advances in Digestive Medicine》：The impact of chronic alcohol consumption on hepatocellular carcinoma: Insights from a cohort study in eastern Taiwan
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肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，酒精相关性肝病（Alcohol-related liver disease, ALD）日益被认为是重要但未充分探索的危险因素。虽然慢性乙型肝炎（Hepati
肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，酒精相关性肝病（Alcohol-related liver disease, ALD）日益被认为是重要但未充分探索的危险因素。虽然慢性乙型肝炎（Hepatitis B virus, HBV）和慢性丙型肝炎（Hepatitis C virus, HCV）感染仍是台湾HCC的主要病因，但酒精摄入对疾病进展和生存结局的独立影响值得进一步研究。这项回顾性队列研究分析了台东马偕纪念医院513例HCC患者，根据酒精摄入量和病毒性肝炎状态分层，并使用逻辑回归和Kaplan–Meier生存分析评估生存结局。长期中度酒精摄入的定义为女性每日摄入超过一个标准饮酒单位（10–15 g酒精）、男性每日超过两个标准饮酒单位（20–30 g酒精），持续至少10年。研究人员发现，酒精相关性HCC的总胆红素（Total bilirubin）水平显著更高（2.39 ± 3.59 mg/dL vs. 1.43 ± 1.27 mg/dL, p = .007）。当作为独立因素分析时，酒精摄入与2、3和5年时显著更差的预后相关（5年时OR: 0.447, 95% CI: 0.231–0.864）。男性患者相比女性发生HCC的风险更高且长期生存更差，而年龄较大与5年生存率降低显著相关。低白蛋白血症（Hypoalbuminemia）（OR: 2.343, 95% CI: 1.422–3.861）、血小板计数升高（OR: 0.996, 95% CI: 0.993–0.999）和凝血酶原时间（Prothrombin time, PT）延长（OR: 0.123, 95% CI: 0.016–0.964）被确定为2年时生存结局差的重要预测因子。有趣的是，体重指数（Body mass index, BMI）、总胆红素和血红蛋白水平与生存无显著关联。这些发现突出了酒精相关性HCC独特的临床特征和较差的预后，强调了对高风险人群早期识别和个性化治疗策略的必要性。将白蛋白水平、血小板计数和PT整合到常规临床评估中可能增强预后评估并为HCC管理中的治疗决策提供信息。
该研究发表于《Advances in Digestive Medicine》。研究背景方面，肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）是全球第七大常见癌症及第四大癌症相关死亡原因，在亚洲和非洲发病率最高，慢性乙型肝炎（Hepatitis B virus, HBV）和丙型肝炎（Hepatitis C virus, HCV）感染是主要驱动因素。在台湾，HCC是主要癌症死因之一，每年约8000例新发病例和7000例死亡，60%至70%的病例与HBV相关，其余与HCV及酒精性肝硬化有关。男性HCC发病率约为女性的四倍，平均发病年龄50至60岁。台湾总体酒精消费人口比例为24.4%，男性32%，女性17.1%，而在台东、花莲、宜兰等地区比例更高，原住民乡镇尤为显著。城市地区HCC风险因子主要为HBV和HCV，而台湾东部居民主要风险为酒精滥用和肥胖。代谢功能障碍相关脂肪肝病（Metabolic dysfunction-associated fatty liver disease, MAFLD）和慢性病毒性肝炎是全球HCC主要成因，但酒精摄入与HCC关系的研究仍较少，存在显著研究空白。因此，研究人员在台东马偕纪念医院开展此项队列研究，该地区饮酒率远高于城市，HCC发生与过量饮酒关系密切，旨在探讨酒精相关与非酒精相关HCC的差异及各风险因素对HCC生存结局的影响。
研究人员开展的是一项回顾性队列研究，样本来源于2006年2月9日至2016年12月30日台东马偕纪念医院胃肠肝胆科HCC数据库，初始纳入624例，排除死亡数据缺失64例及缺乏病毒性肝炎标志物或酒精摄入数据47例，最终纳入513例患者。关键技术方法包括依据长期中度酒精摄入定义（女性每日>10–15 g酒精、男性每日>20–30 g酒精，持续≥10年）将患者分为酒精组380例与非酒精组133例，并按病毒性肝炎携带状态与饮酒模式分为八组；HCC诊断依据计算机断层扫描（Computed tomography, CT）、磁共振成像（Magnetic resonance imaging, MRI）、肝活检等标准临床准则，HBV和HCV经血清学确认；收集人口统计学、人体测量、临床及实验室数据，包括白蛋白、总胆红素、凝血酶原时间（Prothrombin time, PT）、血小板计数等；采用Student's t检验、Pearson卡方或Fisher精确检验进行变量比较，逻辑回归评估临床及实验室因素与生存率关联，log-rank检验评估生存差异，使用SPSS 24.0进行单变量及多变量逻辑回归确定独立预测因子。
研究结果如下。
3.1 Demographic characteristics of the study population。研究人员对513例患者分析显示，平均年龄65.44 ± 13.06岁，平均体重指数（Body mass index, BMI）24.79 ± 4.61 kg/m2，74.1%报告中度酒精摄入，25.5%为HBV感染，32.9%为HCV感染，男性占66.3%。主要诊断方式为CT（70.8%），巴塞罗那临床肝癌（Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC）分期分布为BCLC-0占10.3%、BCLC-A占24.8%、BCLC-B占26.9%、BCLC-C占26.3%、BCLC-D占11.7%。
3.2 Subclassification based on alcohol consumption。酒精组平均年龄显著低于非酒精组（64.09 ± 12.76岁 vs. 69.27 ± 13.18岁, p < .0001），男性比例更高（72.4% vs. 48.9%, p < .0001），原住民比例更高（36.1% vs. 24.1%, p = .011）。酒精组总胆红素（Total bilirubin）水平显著更高（2.39 ± 3.59 mg/dL vs. 1.43 ± 1.27 mg/dL, p = .007），白蛋白水平较低但未达显著差异，PT和甲胎蛋白（Alpha-fetoprotein, AFP）水平较高亦未达显著差异。
3.3 Demographic and clinical characteristics between indigenous and non-indigenous groups。原住民组平均年龄显著低于非原住民组（63.76 ± 11.95岁 vs. 66.51 ± 13.57岁, p = .026），酒精摄入比例更高（81.1% vs. 70.5%, p = .011），HBV携带者比例更低（20.1% vs. 28.3%, p = .047），血红蛋白（Hemoglobin, Hb）水平显著更低（10.94 ± 2.34 g/dL vs. 11.76 ± 2.34 g/dL, p < .001）。
3.4 Prognostic factors associated with HCC survival outcomes。多变量分析确定低白蛋白血症、血小板计数升高和PT延长是生存差的重要预测因子。低白蛋白血症在6个月（OR: 2.334, 95% CI: 1.364–3.995）、1年（OR: 1.624, 95% CI: 0.989–2.666）、2年（OR: 2.343, 95% CI: 1.422–3.861）、3年（OR: 2.127, 95% CI: 1.309–3.345）、5年（OR: 1.701, 95% CI: 1.056–2.739）均关联死亡率增加。血小板计数升高在多个时间点关联较差生存（如2年OR: 0.996, 95% CI: 0.993–0.999）。PT延长在1年（OR: 0.118, 95% CI: 0.016–0.876）、2年（OR: 0.123, 95% CI: 0.016–0.964）、5年（OR: 0.122, 95% CI: 0.015–0.984）显著预测差生存。年龄较大与5年生存差相关（OR: 0.977, 95% CI: 0.957–0.997），男性在2年（OR: 1.844, 95% CI: 1.013–3.358）、3年（OR: 1.886, 95% CI: 1.048–3.397）、5年（OR: 2.023, 95% CI: 1.123–3.645）生存更差。酒精摄入作为独立因素在2年（OR: 0.515, 95% CI: 0.267–0.944）、3年（OR: 0.514, 95% CI: 0.268–0.986）、5年（OR: 0.447, 95% CI: 0.231–0.864）关联显著更差生存。BMI、总胆红素和血红蛋白与生存无显著关联。
讨论部分总结，研究人员指出酒精相关性HCC在本队列中占主导比例，患者较年轻，高胆红素血症更普遍，酒精相关HCC预后随时间推移逐渐恶化。低白蛋白血症、血小板计数升高和PT延长是HCC短长期生存的重要预测因子，年龄较大和男性性别关联长期生存差，BMI、总胆红素和血红蛋白无显著影响。台东地区因种族分布、习俗与文化导致高酒精摄入，使酒精成为比病毒性肝炎更主要的HCC风险因子。酒精通过加速肝纤维化、氧化应激和慢性炎症损害肝功能与免疫监视，导致长期生存下降。白蛋白维持肝功能与肿瘤微环境，低水平增加死亡风险；血小板升高可能通过肿瘤源性促凝因子与炎症细胞因子引发副肿瘤血栓事件；PT延长可能因促凝血蛋白过度表达与肿瘤组织因子激活外源性凝血途径。年龄相关酒精代谢下降增加毒性，雄激素受体信号参与男性肿瘤进展。酒精竞争性抑制胆红素结合可能导致高胆红素血症。原住民组血红蛋白较低可能与α-地中海贫血基因携带率高有关。本研究首次全面评估台湾东部酒精摄入对HCC影响，确认酒精对预后的时间依赖性损害并识别多时间点生存预测因子，弥补既往对ALD在HCC中作用研究的不足。局限性包括样本量小可能受限统计效能、单中心限制推广性、回顾性自我报告酒精数据可能存在误分类，但通过标准化定义减少偏差。
研究结论部分翻译为，酒精相关性HCC占病例显著比例，受累患者更年轻且长期生存更差。酒精摄入是不良结局的独立危险因素。低白蛋白血症、血小板计数升高和PT延长是生存的重要预测因子，而高胆红素血症在酒精相关性HCC中更普遍。这些发现强调了ALD对HCC进展和预后的影响。需进一步研究阐明其潜在机制、与其他风险因子的相互作用及潜在治疗靶点。
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