《Allergy》：Maternal Prebiotic Supplementation Modifies Associations Between Intrapartum Antibiotics and Infant Allergy
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背景：益生元促进有益肠道细菌的生长，而抗生素可能破坏微生物平衡、降低多样性，并可能导致肠道菌群失调。本研究旨在确定，在一项母体益生元膳食补充剂试验中，分娩前后、期间或之后的抗生素使用是否改变了婴儿过敏性疾病结局的风险。方法：母体参与者从孕18-20周至产后6个
背景：益生元促进有益肠道细菌的生长，而抗生素可能破坏微生物平衡、降低多样性，并可能导致肠道菌群失调。本研究旨在确定，在一项母体益生元膳食补充剂试验中，分娩前后、期间或之后的抗生素使用是否改变了婴儿过敏性疾病结局的风险。方法：母体参与者从孕18-20周至产后6个月每日分配摄入益生元（半乳寡聚糖和果寡糖）或安慰剂（麦芽糊精）粉末。所有婴儿均有一级亲属过敏史。研究人员在整个试验干预期间每月前瞻性收集母体和婴儿抗生素使用数据，并在1岁时评估婴儿过敏性疾病。结果：总体而言，83.1%（472/568）的母体和20.8%（115/554）的婴儿在试验干预期间接受了抗生素。益生元补充剂修饰了母体产时抗生素暴露与婴儿过敏性疾病之间的关联。在未摄入益生元的女性中，母体产时抗生素与婴儿过敏原致敏（校正相对风险[aRR] 3.56，95% CI 1.65–7.69）、IgE介导的食物过敏（aRR 5.67，95% CI 2.04–15.73）和医学诊断的特应性湿疹（aRR 6.42，95% CI 2.43–16.95）的风险增加相关；而在摄入益生元的女性中，这些关联不显著。在其他干预阶段给予的母体和婴儿抗生素与任何婴儿过敏性疾病结局均无显著关联。结论：本探索性研究结果表明，母体益生元补充剂降低了与产时抗生素使用相关的婴儿过敏原致敏、食物过敏和特应性湿疹的风险。未来的过敏预防试验可进一步优化产时期间的母体益生元干预。
**研究背景与问题**
越来越多的证据表明，孕期母体肠道微生物组是可调节因素，影响胎儿早期免疫编程。母体肠道产生的微生物代谢产物（如短链脂肪酸）可通过胎盘屏障，通过表观遗传调控、细胞因子产生和调节性T细胞（Treg）成熟来调节胎儿免疫发育。围产期微生物暴露的紊乱可损害免疫系统成熟，促进过敏原致敏和慢性炎症。Du等研究发现，孕期母体肠道微生物多样性较低及有益短链脂肪酸产生菌丰度降低与婴儿湿疹风险增加相关。增加母体膳食益生元（一种选择性刺激有益肠道菌群生长的纤维亚型）摄入是潜在干预策略。动物研究表明，母体摄入益生元可塑造胎儿免疫编程并降低过敏风险。因此，研究人员开展了一项双盲随机对照试验（n=652），比较母体补充益生元（半乳寡聚糖和果寡糖）与安慰剂（麦芽糊精）从孕18-20周至产后6个月的效果，旨在确定母体益生元补充是否能降低有过敏家族史婴儿的过敏结局风险。然而，该试验发现母体益生元补充并未降低婴儿过敏结局风险，包括主要结局医学诊断的湿疹（益生元组31.5% vs. 安慰剂组32.6%；校正相对风险[aRR] 0.98，95% CI 0.77–1.23；p=0.84）。近期另一项仅在产前进行母体益生元补充的试验（n=376）也发现，母体益生元组与安慰剂组婴儿特应性皮炎结局无差异（比值比[OR] 1.01，95% CI 0.59–1.74；p=0.97）。尽管益生元可促进有益菌生长，但抗生素可破坏微生物平衡、降低多样性并可能导致肠道菌群失调。因此，研究人员假设试验中母体益生元补充缺乏有益效果可能是由于母体抗生素使用，尤其是围产期。孕期母体抗生素使用与儿童湿疹（13项研究；n=1,000,850；OR 1.27，95% CI 1.06–1.52）和食物过敏（8项研究；n=1,667,572；OR 1.25，95% CI 1.09–1.44）风险增加相关。本探索性研究旨在确定母体或婴儿抗生素使用与婴儿过敏性疾病之间是否存在关联，以及这些关联是否受母体益生元补充的修饰。
**研究开展与结论**
研究人员利用一项已发表的母体益生元补充随机对照试验的二次数据，分析了568对母婴（原始随机化652例中的87.1%），其中282例（49.6%）属于益生元组。所有婴儿均有过敏性疾病家族史。研究人员每月前瞻性收集从孕中期至产后6个月的母体和婴儿抗生素使用数据，并在1岁时通过皮肤点刺试验（SPT）评估过敏原致敏，通过临床诊断评估IgE介导的食物过敏、湿疹和特应性湿疹。主要结论：母体产时抗生素暴露（分娩期间从宫缩开始至分娩前1小时的抗生素）在未补充益生元的女性中显著增加婴儿过敏原致敏（aRR 3.56，95% CI 1.65–7.69）、IgE介导食物过敏（aRR 5.67，95% CI 2.04–15.73）和医学诊断特应性湿疹（aRR 6.42，95% CI 2.43–16.95）的风险；而在补充益生元的女性中，这些关联不显著（过敏原致敏aRR 0.73，95% CI 0.23–2.35；食物过敏aRR 0.48，95% CI 0.06–3.71；特应性湿疹aRR 0.82，95% CI 0.19–3.60）。产前、剖宫产、哺乳期及婴儿直接抗生素使用与任何婴儿过敏结局无显著关联。该研究为探索性分析，结果提示益生元可能缓解产时抗生素相关的婴儿过敏风险，但需谨慎解释。论文发表在《Allergy》。
**主要关键技术方法**
该研究采用双盲、随机、安慰剂对照试验设计，样本来源于西澳大利亚珀斯，纳入有过敏家族史的孕妇（n=652）。主要技术方法包括：1）随机分组：母体从孕18-20周至产后6个月每日摄入益生元（半乳寡聚糖和果寡糖）或安慰剂（麦芽糊精）粉末；2）前瞻性抗生素数据收集：每月通过问卷调查收集母体及婴儿抗生素使用情况，按产前、产时、剖宫产、哺乳期和婴儿直接使用分类；3）婴儿过敏结局评估：1岁时通过皮肤点刺试验（SPT）检测过敏原致敏，由医生诊断IgE介导食物过敏、湿疹及特应性湿疹；4）统计分析：采用log-binomial回归（或修正Poisson回归）计算相对风险（RR），调整多种混杂因素，并检验益生元分组与抗生素的交互作用。
**研究结果**
- **抗生素使用情况**：19.7%（112/568）母体接受产前抗生素；13.7%（78/568）接受产时抗生素；52.1%（296/568）接受剖宫产抗生素；47.0%（267/568）在哺乳期接受抗生素；20.8%（115/554）婴儿在生命前6个月接受抗生素，其中52.2%（60/115）在出生后第一个月内暴露。
- **产时抗生素与过敏结局**：随机分组修饰了产时抗生素与过敏原致敏（p-交互=0.024）、IgE介导食物过敏（p-交互=0.032）和医学诊断特应性湿疹（p-交互=0.019）的关联，但未修饰医学诊断湿疹。在安慰剂组中，产时抗生素显著增加婴儿过敏原致敏（aRR 3.56，95% CI 1.65–7.69）、IgE介导食物过敏（aRR 5.67，95% CI 2.04–15.73）和特应性湿疹（aRR 6.42，95% CI 2.43–16.95）。在益生元组中，产时抗生素与这些结局无显著关联（aRR分别为0.73、0.48、0.82）。
- **其他时期抗生素**：产前、剖宫产、哺乳期及婴儿直接抗生素使用与任何婴儿过敏结局无显著关联，且未发现与益生元分组的显著交互作用（所有p>0.05）。
- **额外分析**：将整个围产期抗生素暴露及产时与剖宫产联合暴露分析，同样未发现与婴儿过敏结局的显著关联或交互作用。
**讨论与结论**
讨论部分指出，产时抗生素暴露增加了婴儿过敏原致敏、特应性湿疹和IgE介导食物过敏的风险，尤其在未补充益生元的女性中。这一发现与既往研究一致，如Puisto等（n=433）报告产时抗生素与2岁时特应性湿疹和过敏原致敏风险增加相关，以及Zhang等（n=2909）发现产时B族链球菌（GBS）抗生素预防≥4小时与食物过敏风险增加相关。本研究的创新点在于发现益生元补充可消除这种风险增加。产时抗生素可能通过影响婴儿早期微生物定植和免疫耐受发展，导致Th2偏向免疫反应。由于剖宫产抗生素通常在分娩前1小时内给药，而产时抗生素暴露时间更长，可能对婴儿微生物组影响更大。研究还提到，产时抗生素可能通过母乳改变婴儿微生物暴露，因为所有产时抗生素暴露的母体均进行了母乳喂养。研究优势包括前瞻性收集抗生素数据、详细区分不同围产期、以及调整多种混杂因素。局限性包括样本量小导致置信区间较宽、缺乏配对微生物组数据、以及人群主要为高加索人种，可能限制外推性。结论：产时抗生素使用与婴儿过敏原致敏、IgE介导食物过敏和特应性湿疹风险增加相关，但母体益生元补充可能缓解这些风险。未来过敏预防试验应进一步优化产时期间的母体益生元干预策略。研究结论翻译：总之，抗生素在临床需要时是挽救生命的，但本研究结果强调，母体产时抗生素给药与婴儿过敏原致敏、IgE介导食物过敏和医学诊断特应性湿疹的风险增加相关。值得注意的是，在随机分配到益生元补充组的母体中，产时抗生素暴露与婴儿过敏疾病风险增加无关，表明益生元可能是缓解下游免疫反应的潜在策略。未来的过敏预防试验可进一步优化母体益生元干预，尤其针对产时抗生素暴露高风险女性。
