《Annals of Gastroenterological Surgery》：Multidisciplinary Treatment for Esophagogastric Junction Cancer From a Dutch Perspective
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食管胃结合部（EGJ）癌已成为全球范围内日益加重的健康负担。过去十年间，荷兰在诊疗中心化、多模式治疗策略优化及微创外科技术普及方面取得显著进展，推动EGJ癌围手术期结局与总生存期（OS）获得实质性改善。围手术期治疗策略正向强化全身治疗方向演变，以围手术期化疗尤
食管胃结合部（EGJ）癌已成为全球范围内日益加重的健康负担。过去十年间，荷兰在诊疗中心化、多模式治疗策略优化及微创外科技术普及方面取得显著进展，推动EGJ癌围手术期结局与总生存期（OS）获得实质性改善。围手术期治疗策略正向强化全身治疗方向演变，以围手术期化疗尤其是FLOT方案为核心选择。EGJ癌的外科治疗优选路径仍存在争议，但微创经胸术式应用比例持续上升，其在肿瘤根治性与降低并发症发生率方面展现出明确优势。依托专科化多学科团队的诊疗中心化建设，经全国性登记数据库的质量控制验证，已被证实可稳定提升手术质量与患者生存获益。
1 引言
食管胃结合部（EGJ）癌是全球癌症相关死亡的主要病因之一，荷兰的EGJ癌发病率居欧洲前列且呈持续上升趋势。近十年，荷兰通过诊疗体系中心化、多模式治疗策略革新及微创外科技术的广泛应用，显著改善了患者围手术期结局与总生存期。本综述从荷兰实践出发，系统梳理EGJ癌的多学科管理路径，阐明本国临床实践与研究进展与国际指南的异同，提炼可推广至其他医疗体系的实操经验，为优化患者照护提供参考。
2 流行病学与预后
荷兰EGJ癌年新发病例约750例，对应发病率为4.1/10万人口，为欧洲最高水平之一，且近年仍呈上升态势。西方人群的主要危险因素包括超重、巴雷特食管（BE）和胃食管反流病（GERD）。荷兰患者群体以65岁以上男性为主，组织学类型多为腺癌。尽管EGJ癌总体预后较差，但近几十年已稳步改善，荷兰全人群（含根治性与晚期病例）中位总生存期约为35个月。生存获益的提升主要归因于食管胃结合部癌诊疗的中心化、手术质量的提升及多模式治疗的精准选择。
3 诊断、病理与分期
EGJ癌的一线诊断手段为符合欧洲指南要求的上消化道内镜联合活检，需对可疑病灶采集至少6-8块代表性标本用于组织病理学与分子检测。上消化道恶性肿瘤的主要组织学亚型为鳞状细胞癌（SCC）与腺癌，其中鳞状细胞癌通常归类为食管癌。病理诊断需遵循世界卫生组织肿瘤组织学分类标准，该分类与日本胃癌协会的分类体系高度一致。基于癌症基因组图谱（TCGA）的分子病理评估需区分EB病毒（EBV）阳性肿瘤、微卫星高度不稳定（MSI-H）肿瘤、基因组稳定（GS）肿瘤及染色体不稳定（CIN）肿瘤（含HER2扩增亚型）。PD-L1标准化检测在根治性治疗中的临床价值仍在探索，但已在荷兰广泛开展。TCGA分型与亚洲癌症研究组的亚型分类存在一定重叠。
荷兰采用美国癌症联合委员会（AJCC）第8版与国际抗癌联盟（UICC）第8版分期手册进行EGJ癌分期。增强CT或氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET-CT）用于评估原发肿瘤（T）、淋巴结（N）及远处转移（M）情况。经超声内镜或支气管内超声可根据指征选择性开展。局部进展期EGJ癌（T3-4伴显著胃侵犯）建议行分期腹腔镜探查以排除腹膜转移。
3.1 原发肿瘤
食管来源与EGJ来源的腺癌鉴别具有重要临床意义，直接影响新辅助治疗选择、手术入路及淋巴结清扫范围，但过渡区的解剖位置常导致定位困难。Siewert分型曾广泛用于EGJ腺癌分类，依据肿瘤中心相对于EGJ的位置分为Ⅰ型（远端食管腺癌，中心距EGJ近端1-5cm）、Ⅱ型（贲门腺癌，中心距EGJ上1cm至下2cm）、Ⅲ型（亚贲门腺癌，中心距EGJ下2-5cm）。目前AJCC/UICC第8版分期手册为首选分类系统：肿瘤中心距EGJ≤2cm者归为食管腺癌，>2cm者归为胃腺癌。新兴证据显示，分子遗传学特征有望更精准判定肿瘤起源，相关成果预计将纳入未来AJCC/UICC分期版本，这对新辅助或手术治疗方案的个体化选择至关重要。
3.2 淋巴结分期
淋巴结转移是EGJ癌最重要的预后因素之一，精准的淋巴结分期对预后判断及多模式治疗、手术策略选择具有决定性意义。全球存在多种淋巴结分期系统，其中AJCC/UICC第8版与日本食管癌分类第12版应用最为广泛。AJCC/UICC第8版将颈段至腹腔干的食管旁淋巴结均归为区域淋巴结，欧洲指南将区域外淋巴结转移定义为M1期，因此不属于根治性治疗范畴，该分类独立于原发肿瘤位置。日本食管癌分类第12版则将区域外淋巴结细分为M1a与M1b，依据切除后的潜在治疗获益进行区分。除概念差异外，两种分期系统在N分期判定上高度一致，均依据可疑淋巴结数量分为N0-N3。前瞻性多中心研究显示，EGJ癌淋巴结转移分布与原发肿瘤解剖位置及食管侵犯范围密切相关：食管侵犯范围越大，纵隔淋巴结转移率越高；以胃侵犯为主的肿瘤更易出现腹部淋巴结转移。这支持依据肿瘤位置个体化制定淋巴结清扫范围，也凸显了统一手术路径的局限性。正在开展的国际TIGER研究纳入超过6000例患者，旨在明确全球EGJ癌淋巴结转移规律，为淋巴结分期与最优清扫范围提供循证依据。
4 围手术期治疗
4.1 围手术期治疗策略的演变
近几十年，EGJ癌生存结局的改善得益于围手术期治疗的系列突破，多项研究对不同治疗方案进行了探索与优化。MAGIC试验是首批评估EGJ癌围手术期化疗的随机研究之一，证实了生存获益，但受限于样本量较小且缺乏标准化手术质量评估，结果解读存在局限。荷兰CROSS试验确立了新辅助放化疗（nCRT）CROSS方案在局部进展期食管及EGJ癌（SiewertⅠ-Ⅱ型）中的地位，较单纯手术显著提升短期与长期生存。但亚组分析未显示腺癌、女性及cN+患者的5年生存获益，且未单独报告EGJ亚组数据。此外，CROSS试验中手术质量存在争议：两组中位淋巴结检出数分别为15枚与18枚，低于≥20枚的教科书标准；nCRT组R0切除率仅为69%，远低于荷兰上消化道癌症审计的93%平均水平。校正手术质量后，放疗附加的生存获益在真实世界中有所减弱，凸显了高质量手术的核心地位。CROSS试验10年随访数据显示，nCRT组与单纯手术组的远处转移率无显著差异，提示放化疗的全身疾病控制不足，推动了强化全身化疗策略的研究。日本JCOG1109 NExT试验显示，新辅助三药化疗优于双药化疗联合放疗，但该试验仅纳入亚洲鳞状细胞癌患者，对西方腺癌人群的适用性有限。FLOT4试验证实，在西方局部进展期EGJ癌人群中，氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂+多西他赛（FLOT）方案的围手术期化疗总生存期显著优于氟尿嘧啶或卡培他滨联合顺铂和表柔比星（ECF/ECX）方案。
4.2 新辅助放化疗与围手术期化疗的比较
多项比较研究显示，新辅助放化疗的吻合口瘘、严重术后并发症及死亡率高于化疗，而化疗的全身毒性更为突出，且各研究生存结局报告不一致限制了横向对比。CRITICS试验显示，新辅助化疗术后联合化疗与联合放化疗相比无生存获益。Neo-AEGISⅢ期试验比较新辅助放化疗与围手术期化疗，未显示总生存期差异，但研究因提前终止可能效力不足。TOPGEAR试验的EGJ亚组分析也得出了类似结论。近期德国ESOPEC试验进一步支持强化全身化疗的价值，显示围手术期FLOT较新辅助CROSS显著改善食管及EGJ癌患者生存，但该获益仅在食管及SiewertⅠ型肿瘤中达到统计学显著性，SiewertⅡ-Ⅲ型EGJ癌中无显著差异。
4.3 荷兰临床实践
荷兰临床中，依据AJCC第8版归为食管腺癌的EGJ癌（SiewertⅠ-Ⅱ型）通常采用CROSS或FLOT方案治疗。尽管各中心存在差异，一般对广泛淋巴结受累（cTxN2-3M0）患者首选围手术期FLOT，而对局限淋巴结受累（cTxN0-1M0）或无法完成围手术期化疗的患者采用CROSS新辅助放化疗。归为胃腺癌的EGJ癌（SiewertⅢ型）首选围手术期FLOT方案。
5 放化疗后的主动监测
CROSS试验显示，新辅助放化疗后手术的病理完全缓解（pCR）率约为30%，引发了对pCR可能性高的患者是否可豁免食管切除术的思考。荷兰SANO试验评估了新辅助放化疗后达到临床完全缓解的食管及EGJ癌患者采用主动监测的可行性，2年随访显示其总生存期不劣于标准手术。但主动监测的临床推广存在多重限制：首先，新辅助放化疗后残留病灶的精准检测难度大，preSANO研究显示约10%肿瘤退缩分级3-4级的患者未被临床评估识别，活检假阴性率高达55%；其次，SANO试验中仅69例（9%）患者最终进入主动监测队列，适用性有限；第三，随访数据尚不成熟，中位随访仅约2年，不足以评估长期复发模式与总生存期，且15%的非劣效界值较宽，统计计划基于5年生存率设定，现有随访时长不足以验证该终点；第四，EGJ癌仅占SANO研究人群的25%，且未单独报告EGJ亚组结局。因此，基于现有证据，新辅助放化疗后的主动监测尚不能作为EGJ癌的标准治疗方案，仅可在经验丰富的中心或临床试验中开展。
6 免疫检查点抑制剂与分子靶向治疗
- 6.
免疫检查点抑制剂
Checkmate-577试验评估了新辅助放化疗后残留病灶的食管或EGJ癌患者接受纳武利尤单抗辅助治疗的疗效，初期分析显示无病生存期改善，荷兰曾短暂将其纳入临床实践。但延长随访后的分析未显示总生存期显著获益，且对照组生存结局差于同期荷兰国家登记数据，因此目前已停止常规辅助纳武利尤单抗治疗。BASALT试验探索了托珠单抗联合新辅助放化疗在食管腺癌中的可行性，但因IL-6抑制影响伤口愈合，食管穿孔风险升高而提前终止。MATTERHORN试验显示，围手术期FLOT联合度伐利尤单抗可显著提升可切除胃及EGJ腺癌的无事件生存率与完全缓解率，支持免疫治疗联合全身化疗在局限性EGJ癌中的应用前景，有望推动生物标志物筛选下的个体化治疗。
6.2 HER2靶向治疗
Ⅱ期TRAP研究证实，HER2阳性食管腺癌患者接受曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗及放化疗的安全性，虽未达到预设生存终点，但提示了潜在获益。正在开展的Ⅲ期TRAP-2试验将进一步验证双HER2阻断联合放化疗能否改善HER2阳性食管及EGJ腺癌的长期肿瘤学结局。
7 外科治疗
EGJ位于食管与胃的过渡区，解剖位置特殊，目前尚未形成标准化的外科治疗方案。
7.1 手术入路、根治性与淋巴结清扫
EGJ癌可选术式包括经胸食管切除术、经裂孔食管切除术、全胃切除术或经裂孔扩大胃切除术，术式选择依据肿瘤位置、食管侵犯范围及中心技术专长，各术式围手术期并发症与死亡率相当。但全胃切除术或经裂孔扩大胃切除术能否达到足够的肿瘤根治性存疑，研究显示EGJ癌患者纵隔淋巴结转移率可达28%。淋巴结转移是最重要的预后因素之一，广泛的淋巴结清扫与长期生存改善相关，提示扩大淋巴结清扫可提升根治性。对于存在食管侵犯（纵隔淋巴结转移高危因素）的EGJ癌，经胸Ivor Lewis食管切除术或左胸腹联合切口入路可提供更佳暴露，提高淋巴结检出率与R0切除率。2023年上消化道肿瘤峰会（弱）推荐对伴食管侵犯的EGJ癌行下段纵隔淋巴结清扫。荷兰全国性IVORY研究显示，近几十年经胸食管切除术的应用比例从41%升至81%，伴随围手术期结局与总生存期的显著改善：中位生存期从35个月增至41个月，中位淋巴结检出数从15枚增至19枚，术后并发症发生率从66.6%降至61.8%，R0切除率从90.0%升至96.5%。目前荷兰的优选术式策略为：SiewertⅠ-Ⅱ型EGJ食管腺癌首选经胸食管切除术，SiewertⅢ型EGJ胃腺癌多采用全胃切除术或经裂孔扩大胃切除术。荷兰高容量中心中，左胸腹联合切口入路是部分EGJ腺癌患者的成熟术式，可充分暴露远端食管、EGJ及近端胃。正在开展的CARDIA试验作为首个西方随机研究，直接比较经胸食管切除术与经裂孔扩大胃切除术在SiewertⅡ型肿瘤中的疗效，其结果将进一步完善EGJ癌外科决策。
7.2 微创入路
上消化道外科技术近十年已从开放手术向微创手术（占比从7%升至92%）转型，并逐步向机器人辅助微创手术发展。TIME、MIRO等多项随机试验一致显示，微创及机器人辅助入路较开放手术围手术期结局更优：TIME试验显示微创手术显著降低肺部并发症、缩短住院时间，总生存期与淋巴结检出数相当；荷兰上消化道癌症审计数据显示微创手术可缩短住院时间、降低并发症发生率，且淋巴结检出数更高；MIRO试验证实微创手术可显著改善术后健康相关生活质量（HRQoL）。目前尚无随机对照试验证实机器人辅助微创食管切除术（RAMIE）优于微创食管切除术，但观察性研究显示RAMIE可能降低术后并发症发生率，ROBOT-2试验有望提供更多证据。单孔机器人辅助微创食管切除术（SP RAMIE）与微创经颈食管切除术（MICE）等超微创技术仍在探索中，学习曲线较长。
7.3 优选外科治疗
阿姆斯特丹大学医学中心的优选方案为：SiewertⅠ型采用Ivor-Lewis食管切除术，SiewertⅡ型采用Ivor-Lewis或左胸腹联合食管切除术，均联合二野淋巴结清扫以应对纵隔淋巴结站的高累及风险。
8 健康相关生活质量
食管及EGJ癌的多模式治疗对患者负担较重，可导致健康相关生活质量（HR-QoL）下降，在可行的情况下可将HR-QoL纳入临床决策以提升患者满意度。LASER研究显示，围手术期化疗与新辅助放化疗导致的HR-QoL临床下降幅度相当。长期HR-QoL在不同术式间存在差异：全胃切除术患者更常报告吞咽痛、早饱、反流及进食困难，食管切除术患者则更多出现失眠、吞咽相关呛咳、咳嗽及呼吸道症状。荷兰前瞻性观察性队列研究（POCOP）的初步数据显示，食管或EGJ癌多模式治疗后，有无并发症患者的HR-QoL无显著差异。
9 中心化
多学科诊疗与手术质量是上消化道恶性肿瘤结局的关键决定因素，对生存的影响尤为显著。食管胃结合部癌诊疗的中心化与年度手术量要求已被证实可改善生存，这归因于专科化多学科团队能提供更高质、更符合指南的诊疗，依托更丰富的手术经验、优化的围手术期管理及结构化的术后康复路径。荷兰于2006年启动食管癌手术中心化，设定中心最低年手术量为10例；2011年将阈值提升至20例，并同步建立荷兰上消化道癌症审计（DUCA）——覆盖所有接受根治性手术的食管胃结合部癌患者的强制性全国登记数据库。这一举措推动了全国性的中心化进程，至2019年基本完成，食管癌手术中心缩减至16家，均满足最低年手术量要求。DUCA的登记分析显示，医院年手术量与手术结局正相关：年食管切除术≥53例的中心，技术并发症校正比值比（aOR）为0.82，吻合口瘘aOR为0.80，重症监护室入住aOR为0.80，教科书结局aOR为1.25，淋巴结检出数aOR为3.56。多数结局指标在年手术量50-60例时趋于平台，但淋巴结检出数与吻合口瘘发生率仍随手术量增加持续改善。因此，荷兰自2026年1月1日起将最低年手术量阈值提升至75例（食管与胃癌切除合计），旨在通过进一步集中 expertise 改善患者结局。相比之下，欧洲各国的手术量要求异质性较高，约25%的国家缺乏正式的中心化标准，存在显著的改进空间。具备中心化医疗体系的国家通常因拥有标准化诊疗路径、更高的指南依从性及完善的国家癌症登记系统，肿瘤学结局更优。
10 未来方向与在研试验
多项在研试验致力于优化EGJ癌的分期与围手术期治疗：TIGER研究将揭示全球食管及EGJ癌淋巴结播散规律，为分期与淋巴结清扫提供依据；NEO-JPEG试验比较FLOT与多西他赛+奥沙利铂+S-1（DOS）方案在EGJ癌新辅助化疗中的疗效；德国RACE与荷兰TNT-OES-II试验探索新辅助放化疗与FLOT的不同组合，以期最大化局部与全身疗效；Ⅲ期DANTE与KEYNOTE-585试验分别评估阿替利珠单抗、帕博利珠单抗联合围手术期化疗在可切除胃及EGJ腺癌中的价值，反映免疫治疗在根治性治疗中的角色提升。CARDIA试验比较SiewertⅡ型EGJ癌的经胸食管切除术与经裂孔扩大胃切除术，ROBOT-2试验将为微创与机器人辅助食管切除术的决策提供支持；TUPEC与IGLO试验将分别评估胸导管切除与保留的价值及荧光引导手术在个体化淋巴结清扫中的作用。未来的治疗策略将进一步整合HER2扩增、MSI-H状态、PD-L1表达及循环肿瘤DNA（ctDNA）等分子生物标志物，优化患者筛选与治疗个体化；转化医学研究与疗效预测模型的进步也将推动化疗、放化疗、免疫治疗或器官保留策略的精准选择。
11 总结
食管胃结合部癌是全球范围内日益加重的健康负担，荷兰的发病率尤为突出。诊断技术、分子分型与分期的进步提升了疾病分层与多学科治疗选择的精准性。多模式治疗策略，包括围手术期化疗与新辅助放化疗，已显著改善患者生存。新兴证据支持强化全身化疗策略，尤其适用于广泛淋巴结受累患者，个体化治疗理念不断深化。外科治疗因解剖位置的特殊性仍具挑战，但越来越多的证据支持在合适患者中采用经胸与微创食管切除术，尤其对于伴食管侵犯及纵隔淋巴结播散的肿瘤。荷兰在食管胃结合部癌诊疗中心化方面处于全球领先地位，通过推行医院最低年手术量阈值、多学科诊疗规划及依托荷兰上消化道癌症审计的强制性登记质量控制，实现了围手术期与肿瘤学结局的显著提升。尽管免疫治疗、靶向治疗、生物标志物驱动的治疗选择及主动监测等新兴策略前景广阔，但其在EGJ癌中的确切地位仍需进一步研究。持续优化中心化、多学科与个体化的诊疗路径，是推动EGJ癌患者结局改善的核心方向。
