血管周围间隙作为淀粉样蛋白、tau蛋白和血管生物标志物进展的决定因素

《Annals of Neurology》：Perivascular Spaces as Determinants of Amyloid, Tau, and Vascular Biomarker Progression

　　

目的：磁共振成像（MRI）可见的扩大血管周围间隙（PVS）是脑小血管疾病（SVD）和衰老的标志，这些过程与神经退行性和脑血管病理有关。然而，缺乏纵向正电子发射断层扫描（PET）研究来检查PVS作为阿尔茨海默病（AD）病理生理进展的机制。研究人员的总体目标是研究基线PVS负荷与白质高信号（WMH）体积、淀粉样蛋白-PET和tau蛋白-PET的横断面和纵向关联。
方法：研究人员检查了来自梅奥诊所衰老研究（MCSA）和梅奥阿尔茨海默病研究中心（ADRC）的2229名参与者，涵盖衰老-AD谱系（平均年龄=68.59±12.70岁，48.94%为女性）。使用一种新型内部算法对PVS和WMH进行量化。测量了[¹¹C]匹兹堡化合物B（PiB）-PET上的淀粉样蛋白和[¹⁸F]AV1451-PET上的tau蛋白。使用典型相关分析（CCA）检查横断面区域和全局关联。使用年龄和性别调整的线性混合效应（LME）模型（自然样条和受试者10折交叉验证）检查纵向关联。
结果：观察到三种不同的关联：（1）基底节区的PVS（PVS-BG）与更大的WMH体积在横断面和纵向上均相关；（2）PVS-BG与更高的PiB标准化摄取值比（SUVR）在横断面上共变，纵向轨迹关联仅限于淀粉样蛋白阴性个体；（3）半卵圆中心的PVS（PVS-CSO）与淀粉样蛋白或tau蛋白无关，但与枕叶WMH相关，这是CAA的特征模式。
解释：研究结果支持PVS-BG作为小血管功能障碍和WMH发病机制的早期指标。具有较高PVS-BG负荷的个体表现出较高的WMH负荷和更快的WMH进展，表明PVS-BG可能识别出进行性SVD风险增加的个体。将PVS与下游AD生物标志物进展联系起来的证据较弱。研究结果支持PVS-CSO与CAA的相关性，表明它们可能反映了疾病过程中早期发生的变化。ANN NEUROL 2026

**论文解读：血管周围间隙作为淀粉样蛋白、tau蛋白和血管生物标志物进展的决定因素**

**研究背景与问题**
阿尔茨海默病（AD）的病理机制已超越单纯的异常蛋白聚集，越来越多证据表明血管功能障碍是其重要组成部分。脑小血管疾病（SVD）被公认为认知障碍和痴呆的主要贡献因素之一。在SVD的关键影像标志物中，扩大血管周围间隙（PVS）研究相对不足，但其在脑内清除毒性物质（如淀粉样蛋白）中的作用日益受到关注。PVS是围绕脑小穿支血管的液-filled空间，通常MRI上不可见，但在扩张时变得可见。尽管其病理生理机制尚不明确，但PVS扩张可能反映血管周围清除受损，导致液体积聚，或反之，PVS扩张本身可能破坏血管周围流体动力学和清除功能。PVS负荷与痴呆风险升高相关，独立于血管危险因素和其他SVD标志物，且可在MRI上比其他SVD标志物更早检测到。全基因组关联研究提示PVS参与脑血管功能障碍的早期机制。然而，PVS作为AD病理生理进展的机制尚缺乏纵向正电子发射断层扫描（PET）研究。因此，研究人员旨在利用两个纵向队列的多模态MRI和PET成像，评估基线PVS负荷与淀粉样蛋白、tau蛋白和白质高信号（WMH）斑块进展的横断面和纵向关联，以阐明PVS所反映的潜在机制。

**研究方法**
研究人员从梅奥诊所衰老研究（MCSA，社区队列）和梅奥阿尔茨海默病研究中心（ADRC，临床队列）纳入2229名参与者（平均年龄68.59岁，48.94%女性）。主要关键技术方法包括：1）使用新型内部算法（基于3D Frangi滤波器和SPM12统一分割）从MRI中量化PVS和WMH体积，并区分基底节区PVS（PVS-BG）和半卵圆中心PVS（PVS-CSO）；2）使用[¹¹C]匹兹堡化合物B（PiB）-PET测量淀粉样蛋白，[¹⁸F]AV1451-PET测量tau蛋白，并计算标准化摄取值比（SUVR）；3）采用典型相关分析（CCA）评估横断面多变量关联，并通过10折交叉验证和置换检验验证稳定性；4）使用年龄和性别调整的线性混合效应（LME）模型（自然样条，自由度=2）评估纵向进展，纳入时间与基线PVS的交互作用，并进行受试者级10折交叉验证。

**研究结果**
**年龄相关PVS增加因区域而异**
年龄增长与PVS负荷增加相关，PVS-BG每十年增加22.22%（90.24 mm3/十年），PVS-CSO每十年增加14.51%（528.58 mm3/十年），额叶（20.15%每十年）增加最快。这一模态在仅MCSA亚组分析中一致，表明基底节区和额叶对年龄相关脑血管改变（如高血压和动脉硬化）更敏感。

**横断面分析**
典型相关分析（CCA）揭示了以下关联：
- **WMH与PVS-BG全局相关，而枕叶WMH与PVS-CSO相关**：CCA识别出两个显著典型变量（CV）。CV1（Rc=0.46，共享方差20.87%）显示PVS-BG（典型负荷r=0.82）与全脑WMH（特别是额叶r=0.92和顶叶r=0.78）正相关。CV2（Rc=0.28，共享方差7.73%）显示PVS-CSO（枕叶r=0.88，顶叶r=0.77）与枕叶WMH（r=0.63）正相关。
- **全脑淀粉样蛋白PiB-PET与PVS-BG相关**：一个显著典型变量（Rc=0.37，共享方差14.01%）显示PVS-BG（r=0.72）与所有区域PiB-PET信号正相关，尤以枕叶最强（r=0.90）。
- **基底节区tau-PET信号与PVS-BG正相关**：一个显著典型变量（Rc=0.30，共享方差9.09%）显示PVS-BG（r=0.77）和额叶PVS（r=0.71）与基底节区AV1451结合（r=0.38）相关，但该关联在调整年龄和性别后不显著（β=0.03，p=0.168），提示可能反映脱靶结合（如单胺氧化酶B）。

**纵向分析**
- **基线PVS-BG与WMH的不同纵向轨迹相关**：高基线PVS-BG负荷显著预测更快的WMH非线性进展（LRT χ2=13.60，p=0.001），以及淀粉样蛋白进展（LRT χ2=8.67，p=0.013），但不预测tau蛋白积累（LRT χ2=0.39，p=0.824）。模型预测显示，高PVS组比低PVS组基线WMH多30.19%，4年后多33.78%。10折交叉验证的RMSE变异性小，支持模型内部一致性。
- **PVS-BG作为疾病进展预测因子在淀粉样蛋白阴性个体中放大**：在淀粉样蛋白阴性（A-）个体中，PVS-BG预测WMH和淀粉样蛋白加速进展；在淀粉样蛋白阳性（A+）个体中无显著关联，提示PVS-BG可能在早期病理过程中发挥作用，而非晚期。

**讨论与结论**
讨论部分总结：PVS-BG与WMH进展的强关联支持其作为小血管功能障碍和WMH发病机制的早期标志物。PVS-BG与淀粉样蛋白的横断面关联但纵向关联弱，可能反映早期类淋巴功能障碍，在淀粉样蛋白阴性个体中更明显，提示PVS-BG在淀粉样蛋白积累尚未充分建立时发挥作用。PVS-BG与tau无纵向关联，符合tau积累更多依赖网络传播机制的观点，且基底节区AV1451结合可能为脱靶现象。PVS-CSO与枕叶WMH的区域特异性关联，符合脑淀粉样血管病（CAA）的典型特征（后部优势），支持PVS-CSO作为CAA早期标志物，并已纳入波士顿标准2.0。研究意义：区域特异性PVS评估有助于早期风险分层，特别是对于抗淀粉样蛋白治疗中CAA和淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA）的监测。局限性包括随访时长有限、样本主要为白人、横断面与纵向分析样本组成差异。

**研究结论**：研究人员的发现表明，PVS-BG可作为WMH进展的早期指标，但作为AD生物标志物进展的指标较弱，强化了PVS-BG作为SVD早期标志的潜在作用，而非AD特异性生物标志物。相反，PVS-CSO，特别是顶枕区，与枕叶WMH相关，因此可能反映CAA相关过程。