综述：澳大利亚养老护理机构中Benzodiazepine、Z-Drug及褪黑素使用 prevalence 的系统综述与荟萃分析

《Australasian Journal on Ageing》：Prevalence of Benzodiazepine, Z-Drug and Melatonin Use in Australian Residential Aged Care Facilities: A Systematic Review and Meta-Analysis

　　

目的：系统审查澳大利亚养老护理机构（RACFs）中Benzodiazepine、Z-Drug和褪黑素的使用prevalence及其相关因素。

方法：检索了从2000年1月至2025年2月在MEDLINE、Embase、CINAHL、PsycINFO、Scopus和International Pharmaceutical Abstracts上发表的关于澳大利亚RACFs中Benzodiazepine、Z-Drug和/或褪黑素prevalence的研究。考虑了总体、常规和必要时（PRN）用药情况。筛选、数据提取和质量评估由两名研究人员独立完成。主要结局是Benzodiazepine、Z-Drug和/或褪黑素的总体prevalence（常规和PRN）。次要结局包括常规prevalence、PRN prevalence和药物类别prevalence。

结果：共纳入52项研究（n=658,585名住户）。在评估从时点prevalence到一年prevalence的期间内，Benzodiazepine和/或Z-Drug的总体prevalence为33%（95%置信区间[CI]：30.4%–34.7%，30项研究）。当使用处方数据（35%）而非配发数据（32%）或给药数据（28%）进行评估时，prevalence最高。当限于过去10年内发表的研究（31%）、100名及以上住户的研究（32%）以及排除在住户子集进行的研究（33%）时，研究结果相似。Benzodiazepine的prevalence（35% [95% CI：32.5%–36.9%]，24项研究）高于Z-Drug的prevalence（0.4% [95% CI：0.1%–1.1%]，三项研究）。没有已发表的研究报告褪黑素的prevalence，而未发表的常规prevalence范围为1%–9%（四项研究）。

结论：澳大利亚RACFs中三分之一的住户使用Benzodiazepine和/或Z-Drug。需要有针对性的干预措施，以确保其使用符合循证实践和住户的临床需求。

1 引言
Benzodiazepine和Z-Drug在养老护理机构（RACFs）中被广泛使用，尽管其长期益处的证据有限且已知存在危害风险。一项基于人群研究的荟萃分析报告称，国际上RACFs中Benzodiazepine使用的汇总prevalence为36%，其中澳大利亚的区域估计值为27%，北美为19%，欧洲为45%。Benzodiazepine通常用于老年人的睡眠障碍，以及焦虑症、急性癫痫发作和姑息性镇静等疾病。鉴于其与高风险危害的关联，包括髋部骨折风险增加1.52倍，与非暴露相比跌倒几率增加1.42倍，其广泛使用令人担忧。Z-Drug主要用于管理睡眠障碍，短期使用已被证明对老年人失眠有效。然而，Z-Drug具有与Benzodiazepine相似的安全性特征，包括跌倒、骨折和认知障碍。美国老年医学会Beers标准将其列为对老年人潜在不适当的药物。褪黑素越来越多地用于管理老年人的睡眠障碍和痴呆患者的日落综合征。美国睡眠医学会（AASM）指南由于疗效证据有限，不建议在成人中使用2 mg褪黑素来促进睡眠 onset 或维持。英国精神药理学协会（BAP）指南建议，如果55岁以上个体需要药物干预，缓释褪黑素应作为一线催眠治疗。澳大利亚RACFs中褪黑素使用的prevalence尚不清楚。由于报告药物使用时在药物定义、暴露测量和数据源方面的方法学差异可能会限制各项研究之间的直接比较，因此需要全面综合。因此，本研究旨在系统综述澳大利亚RACFs中Benzodiazepine、Z-Drug和褪黑素使用的prevalence及相关因素。

2 方法
本系统综述根据系统综述和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）指南进行，并在PROSPERO中前瞻性注册。

2.1 检索策略
检索了MEDLINE（Ovid）、Embase（Ovid）、CINAHL（EBSCOhost）、PsycINFO（Ovid）、Scopus（Elsevier）和International Pharmaceutical Abstract（ProQuest）中2000年1月至2025年2月发表的研究。选择2000年是为了与《养老护理法》（1997）、养老护理药物管理审查（1997）以及澳大利亚批准唑吡坦（1999）的引入广泛保持一致。检索策略由信息专家协助制定，利用与地区（澳大利亚）、暴露（Benzodiazepine、Z-Drug和/或褪黑素）和机构（RACFs）相关的主题词和关键词。

2.2 研究资格
本综述纳入了以英文发表的原创新同行评审全文文章。符合条件的研究报告了澳大利亚RACFs中Benzodiazepine、Z-Drug和/或褪黑素的处方、配发或给药情况，由世界卫生组织（WHO）解剖学治疗学及化学分类（ATC）代码定义。排除了Benzodiazepine、Z-Drug和/或褪黑素prevalence无法与其他中枢神经系统药物prevalence分开的研究。如果信息不清楚，通过电子邮件联系通讯作者以获取澄清或额外数据。

2.3 研究选择
检索结果导入EndNote并去除重复项。标题和摘要筛选由两名综述作者独立进行。提取的数据包括作者、出版年份、研究设计、地理区域、背景和参与者特征、样本量、药物暴露特征以及药物prevalence。药物被分类为“常规”或“PRN”。

2.4 质量评估
两名作者使用改编版的Joanna Briggs Institute（JBI）批判性评价清单独立评估了偏倚风险，该清单用于评估每项研究中药物相关数据的识别、测量、收集和报告的质量。

2.5 结局
主要结局是Benzodiazepine、Z-Drug和/或褪黑素的总体prevalence（常规和PRN）。次要结局包括常规prevalence、PRN prevalence以及各类药物的总体、常规和PRN prevalence，以及个别Benzodiazepine的prevalence。

2.6 统计分析
使用R统计软件中的‘meta’和‘metafor’包对二分类数据进行荟萃分析。如果识别出三篇或更多以可比格式报告数据的研究，则采用DerSimonian和Laid随机效应模型来估计汇总prevalence。研究权重使用总方差的倒数确定。使用I²统计量测量异质性。使用Clopper–Pearson精确二项法估计报告prevalence的95%置信区间（CIs）。为避免重复，每项研究仅使用一个唯一的prevalence估计值进行数据分析。通过对主要结局进行三项敏感性分析评估结果的稳健性。进行了亚组分析和单变量荟萃回归以探索主要结局与各因素之间的关联，包括药物来源、住户的痴呆状态、药物暴露时间窗口和地理区域。

3 结果
检索识别出5520篇文章，筛选了253篇全文，52项研究被纳入叙述性综述。42项研究被纳入荟萃分析，其中30项纳入主要结局分析。

3.1 研究特征
52项纳入研究共涉及658,585名住户。住户的平均/中位年龄范围为77至91岁，女性住户比例范围为39%至100%。<50%痴呆住户的研究有15项，100%痴呆住户的研究有11项。单州研究最多来自新南威尔士州（NSW，9项），其次是维多利亚州（VIC，6项）。12项研究报告了混合地区数据。

3.2 药物暴露和prevalence测量
在报告中，46篇仅报告了Benzodiazepine的prevalence，9篇提供了Z-Drug的数据。没有已发表的报告提供褪黑素的prevalence，但通过直接联系作者获得了四篇报告的未发表常规prevalence数据。11篇报告提供了合并prevalence。8篇报告提供了总体、常规和PRN prevalence估计值。32篇报告使用ATC代码对药物暴露进行分类。近一半的报告省略了对常规用药或PRN用药的定义。20篇报告提供了时点prevalence，28篇报告估计了期间prevalence，暴露时间窗口从3天到1年不等。13篇报告中描述了精神药物与Benzodiazepine的合并使用，范围从0%到42%。仅有一篇报告提供了确诊失眠的prevalence，发现Benzodiazepine使用者中失眠率是非使用者的四倍。

3.3 质量评估
对纳入报告的评估发现，38篇报告的样本框架不明确，主要原因是缺乏研究人群与目标人群之间特征和人口统计学的比较。超过一半的报告缺乏详细的研究环境描述。20篇报告缺乏研究参与者的详细描述，主要是痴呆prevalence的报告。20篇报告在识别药物使用方法的有效性方面被评估为不明确。

3.4 主要结局

3.4.1 Benzodiazepine、Z-Drug和/或褪黑素的总体prevalence（常规和PRN）
Benzodiazepine和/或Z-Drug使用的总体prevalence为33%（95% CI：30.4%–34.7%，I²=98.5%，30项研究）。在这些研究中，24项报告了Benzodiazepine的prevalence，四项提供了Benzodiazepine和Z-Drug的合并估计值，两项将Benzodiazepine与类Benzodiazepine药物进行了汇总。没有研究报告包括Benzodiazepine、Z-Drug和褪黑素在内的合并总体prevalence。当限制于过去10年内发表的研究（31%）、100名或以上住户的研究（32%）以及排除仅报告特定子集住户数据的研究（33%）时，敏感性分析结果保持一致。主要结局的亚组和荟萃回归分析显示，Benzodiazepine和/或Z-Drug的处方数据prevalence最高（35%，n=17项研究），其次是配发数据（32%，七项研究）和给药数据（28%，六项研究）。观察到Benzodiazepine和/或Z-Drug的总体prevalence与痴呆住户比例之间呈反比关系：在痴呆患病率<50%的研究中，总体prevalence为41%；而在痴呆患病率为50%至<100%的研究中，总体prevalence为26%。总体Benzodiazepine和/或Z-Drug prevalence与药物暴露时间窗口或地理区域之间没有统计学上的显著关联。

3.5 次要结局

3.5.1 Benzodiazepine、Z-Drug和/或褪黑素的常规和PRN prevalence
常规使用Benzodiazepine、Z-Drug和/或褪黑素的prevalence（20%，17项研究）高于PRN使用Benzodiazepine和/或Z-Drug的prevalence（16%，12项研究）。仅有一项研究报告了常规使用Benzodiazepine、Z-Drug和褪黑素的合并prevalence。给药数据中PRN Benzodiazepine和/或Z-Drug的prevalence较低但变异性更大（12%，四项研究），而处方PRN Benzodiazepine和/或Z-Drug的prevalence为18%。给药数据中常规Benzodiazepine、Z-Drug和/或褪黑素的prevalence（19%）与常规处方率（20%）相当。基于配发数据的研究因未区分常规和PRN用药而被排除在特定方案分析之外。

3.5.2 (i) Benzodiazepine、(ii) Z-Drug和 褪黑素的总体、常规和PRN prevalence
Benzodiazepine使用的汇总prevalence为35%（总体使用，24项研究），常规使用为20%，PRN使用为15%。Z-Drug的总体prevalence为0.4%（三项研究），常规prevalence为0.2%。没有足够的进行荟萃分析褪黑素的研究。四篇报告提供了常规使用褪黑素的未发表prevalence率，范围为1%至9%，一篇报告显示常规食欲素受体拮抗剂的未发表prevalence为0.2%。

3.5.3 个别Benzodiazepine的prevalence
最常用的三种Benzodiazepine是替马西泮（总体中位数18%，四分位距 9.8%–22.6%，15项研究）、奥沙西泮（总体中位数12%，四分位距 6.9%–16.9%，14项研究）和地西泮（总体中位数4%，四分位距 2.8%–6.2%，九项研究）。

4 讨论
这是关于澳大利亚RACFs中Benzodiazepine、Z-Drug和褪黑素使用的最全面的系统综述。大约三分之一的住户使用了Benzodiazepine和/或Z-Drug。五分之一的住户定期使用Benzodiazepine、Z-Drug和/或褪黑素，六分之一的住户使用PRN Benzodiazepine和/或Z-Drug。总体而言，超过三分之一的住户使用了Benzodiazepine，超过了早期综述报告的27%的历史汇总prevalence。这明显高于美国的下降趋势，但低于欧洲环境中的普遍prevalence。高Benzodiazepine prevalence可能反映了处方者和住户在管理睡眠障碍、精神合并症和行为改变时面临的复杂临床挑战。关于个别Benzodiazepine，替马西泮和奥沙西泮的高prevalence可能反映了临床对老年人使用短效Benzodiazepine的偏好。需要针对住户、医疗专业人员和医疗系统的策略，以确保常规和PRN Benzodiazepine的适当使用。在RACFs内，针对患者和医生的干预措施，以及多策略计划已被证明可有效减少Benzodiazepine使用。可以实施国家举措，例如澳大利亚养老护理质量与安全委员会实施的精神药物自我评估工具。另一项策略可能是引入特定于Benzodiazepine的指标作为国家养老护理强制性质量指标计划的一部分。澳大利亚RACFs中Z-Drug的prevalence明显低于韩国、法国和丹麦的报告值。这可能是由于Z-Drug未获澳大利亚药物福利计划（PBS）补贴，且不计入安全网计划，导致住户自付费用较高，这与在澳大利亚社会经济较发达地区Z-Drug使用率较高的发现相符。未发现关于褪黑素使用的已发表报告。褪黑素未获PBS补贴且无需处方即可获得，这可能导致了缺乏报告其prevalence的研究。在痴呆prevalence≥50%的研究中，Benzodiazepine和/或Z-Drug使用率低于痴呆prevalence<50%的研究，但在涉及痴呆患者群体的研究中，总体prevalence仍在23%至46%之间。需要知识中介来支持指南的有效实施。本综述强调了在各研究中提高药物prevalence报告的一致性和清晰度的必要性。只有23%的纳入研究报告了特定的ATC代码，仅19%的研究提供了对“常规”或“PRN”用药的清晰详细定义。采用药物使用的标准化定义将提高研究间的一致性。本研究的局限性包括研究间抽样的变异性可能影响结果的普遍性。各荟萃分析中高I²值可能归因于各人群的流行病学差异。不同药物来源可能会夸大药物暴露量。

5 结论
居住在澳大利亚RACFs中的人群有三分之一暴露于Benzodiazepine和/或Z-Drug，其中Benzodiazepine是最常报告的药物。由于缺乏已发表证据，褪黑素和食欲素受体拮抗剂使用的prevalence仍不清楚。这些证据空缺以及纳入研究中高异质性，突显了使用标准化报告框架进行进一步稳健研究的需求。鉴于老年人使用Benzodiazepine和/或Z-Drug相关的潜在风险，需要有针对性的住户层面和系统层面策略来支持医疗专业人员和养老机构确保安全处方，以最大程度地减少可预防的药物相关伤害。